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Pembrolizumab (Handelsname Keytruda™) – Übersichtsartikel

| Beitrags-ID: 256347

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Update 13.05.2020

Für wen ist dieser Beitrag von Bedeutung?
Betroffene mit dem:

• anaplastisches Schilddrüsenkarzinom (Forums-Gruppe)
• wenig differenzierter Schilddrüsenkrebs (Forums-Gruppe; nicht mehr iod-aufnehmenden Schilddrüsenkrebs)

  siehe auch: FAQ: Welcher Schilddrüsenkrebs und welche Therapie?

Überblick:

Antikörpertherapie beim Schilddrüsenkrebs – Überblick

Pembrolizumab, Handelsname Keytruda™, gehört zu den neueren Substanzen in der Krebstherapie und ist ein Antikörper.
Pembrolizumab ist ein PD-1 Inhibitor (Immun-Checkpoint-Inhibitor), der vor allem bei Tumoren mit den Mutationen MSI-H oder dMMR bzw. einer PDL1-Expression besonders zu wirken scheint.

Hersteller ist Merck Sharp & Dohme Corp. Studien laufen auch unter dem Namen MK-3475.

Inhalt:

• Zulassung
• (enttäuschende) Studien bei anderen Tumoren
• Nutzenbewertung
• (Laufende) Studien beim Schilddrüsenkrebs
• Was versteht man unter einer Immuntherapie?
• Nebenwirkungen
• Resistenzen
• Erfahrungsberichte
• Kosten
• Quellen/Publikationen

Zulassung:

In Europa gibt es eine Zulassung beim fortgeschrittenen, nicht operablen Melanom, beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom, deren Tumor das Protein PD-L1 produzieren, sowie beim Hodgkin
-Lymphom, wenn bestimmte Therapien nicht mehr wirksam sind.
(Quelle: EMA:Keytruda; Download 28.6.2017)

In den USA gibt es zu diesen europäischen Zulassungen noch eine beschleunigte Zulassung für mehrere Tumore, wenn diese bestimmte Mutationen (MSI-H oder dMMR) vorliegen haben, da ein beträchtlicher Zusatznuten für diese Tumore vermutet wird; siehe ausführlich FDA erlaubt Pembrolizumab bei allen soliden Tumoren mit den Mutationen MSI-H oder dMMR

Da Pembrolizumab eine Zulassung hat, kann es in Deutschland bei anderen fortgeschrittenen Krebsarten auch im Off-Label-Use eingesetzt werden.

Ein Antrag auf Erweiterung der Zulassung für Speiseröhrenkrebs bei der EMA wurde Ende Januar 2020 zurückgezogen.

(enttäuschende) Studien bei anderen Tumoren

• Meta-Analyse: Antikörpertherapien wirken verzögert Vergleich von prorgessions-freiem Überleben und Gesamtüberleben bei Krebspatient*innen, die mit einem PD1-Inhibitor behandelt wurden (Gyawali 2018)
• Die Phase-III-Studie KEYNOTE-040 bei Kopf-Hals-Tumoren konnten nicht zeigen, dass das Gesamt-Überleben gegenüber einer Chemotherapie besser ist bei einem wiederkehrenden Karzinomen dieses Tumors.
  Pressemitteilung 24.7.2017 von Merck Sharp & Dohme (MSD) – USA,
  siehe auch clinical-trial: NCT02252042

Nutzenbewertung:

In den USA gab es durch die FDA eine beschleunigte Zulassung accelerated approval, da ein beträchtlicher Zusatznutzen vermutet wird bei bestimmten Tumoren;
siehe dazu ausführlich FDA erlaubt Pembrolizumab bei allen soliden Tumoren mit den Mutationen MSI-H oder dMMR

Im Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) gab es ein Verfahren zur Nutzenbewertung:

• Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Pembrolizumab (Melanom) (Beschlussfassung 4.2.2016)
• Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Pembrolizumab (neues Anwendungsgebiet – nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom)(Beschlussfassung 2.2.2017)

  Der Nutzen konnte nicht immer nachgewiesen werden (was nicht heißt, dass es kein Nutzen hat, sondern über die Studie konnte ein Nutzen nicht aufgezeigt werden), bei vorbehandelten Patient*innen wurde jedoch sogar ein beträchtlicher Zusatznutzen festgestellt:

• IQWiG bescheinigt beim nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom auch in Erstlinientherapie Zusatznutzen wg. besserem Gesamtüberleben (Ärzteblatt 16.5.2017
• Therapiekosten allein für Pembrolizumab belaufen sich auf jährlich 103.757,46€ (Arzneimittel-​​​Richtlinie/Anlage XII:
  Pembrolizumab – Therapiekosten – G-BA 28.01.2020)

(Laufende) Studien

Es laufen erste Studien zum (Schilddrüsen-)krebs, allerdings die meisten in den USA.

• (Laufende-)Studie: Pembrolizumab und Lenvatinib beim anaplastischen oder wenig-differenzierten Schilddrüsenkrebs (Phase II) Studienorte sind Freiburg, München, Stuttgart und Halle/Saale (12.2019).
• Für die Basket-Studie-Phase II: Pembrolizumab – fortg. solide Tumore wird in Deutschland nur über das Diakonie-Klinikum Stuttgart – Chirurgie (Prof. Zielke) rekrutiert ((NCT02628067; MK-3475-158; KEYNOTE-158).
  Das Klinikum arbeitet mit dem Bundesweiten Register für seltene Tumore der Schilddrüse zusammen.
• Ergebnisse der Vorläufer Studie (NCT02054806):
  Pembrolizumab for advanced papillary or follicular thyroid cancer: preliminary results from the phase 1b KEYNOTE-028 study. Journal of Clincal Oncology 34, No. 15

Immuntherapie

Was versteht man unter einer Immuntherapie?
Unter einer Immuntherapie versteht man eine Therapieart, die bewirken kann, dass das Immunsystem des Körpers gegen Krebszellen vorgeht. Die sich in der klinischen Entwicklung befindende Immuntherapie, die in dieser klinischen Prüfung untersucht wird (die Prüfsubstanz), ist gegen ein Protein namens PD‐1 gerichtet, das sich auf bestimmten Zellen des Immunsystems befindet. Die Prüfsubstanz blockiert die Interaktion zwischen PD‐1 und einem anderen Protein, dem sogenannten PD‐L1, das sich manchmal auf Tumorzellen befindet. Wenn diese Interaktion blockiert wird, ermöglicht dies dem Immunsystem gegebenenfalls, Tumore zu erkennen und gegen diese vorzugehen.

aus den Patienteninformationen für die Basket-Studie-Phase II: Pembrolizumab – fortg. solide Tumore.

Nebenwirkungen

Sehr häufige Nebenwirkungen von Keytruda (die mehr als 1 von 10 Personen betreffen können) sind Durchfall, Übelkeit, Juckreiz, Hautausschlag und Müdigkeit, die zumeist leicht bis mittelschwer sind.
Weitere häufige Nebenwirkungen von Keytruda betreffen die Aktivität des Immunsystems und verursachen Entzündungen von Körperorganen. Die meisten Nebenwirkungen klingen nach geeigneter Behandlung oder nach dem Absetzen von Keytruda wieder ab.

Die vollständige Auflistung der im Zusammenhang mit Keytruda berichteten Nebenwirkungen und Einschränkungen ist der Packungsbeilage zu entnehmen.

(Quelle: EMA: Keytruda, Pembrolizumab. Zusammenfassung des Europäischen Öffentlichen Beurteilungsberichts (EPAR)PDF)

Resistenzen

Auch wenn Antikörpertherapien nicht den Krebs wie die klassische Chemotherapie direkt angreifen, sondern versuchen das Abwehrsystem gegen Tumorzellen zu aktivieren, wurden mittlerweile auch Resistenzen gegen diese neue Therapien festgestellt, bei denen die Tumore Wege finden, das aktivierte Immunsystem durch Pembrolizumab oder andere PD 1-Inhibitoren zu umgehen.

Ausführlich dazu siehe Ärzteblatt 18.7.2016: Melanom: Wie Krebszellen eine Resistenz auf Pembrolizumab entwickeln
Quelle hier: Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma; Autoren: Jesse M. Zaretsky et. al.
in: NEJM, July 13, 2016; DOI: 10.1056/NEJMoa1604958

Erfahrungsberichte
Siehe dazu auch die Forums-Gruppe: Antikörpertherapien (z.b. PD-Inhibitoren wie Pembrolizumab)

• : Pembrolizumab und Lenvatinib gleichzeitig?

Kosten

Die Forscher schätzen, dass die Behandlung in den USA für 60.000 Krebspatienten infrage käme, sofern diese die Kosten für das Medikament Keytruda aufbringen können, die in den USA laut Presseberichten bei 156.000 US-Dollar pro Jahr liegen (In Deutschland zwischen 109.000 und 117.000 Euro)

Quelle: Ärzteblatt 25.5.2017

In Deutschland werden die Kosten durch die laufende Studie übernommen.
Im Off-Label-Use durch die Gesetzlichen Krankenkassen; uns ist allerdings hierzu noch kein Fall bekannt.

Quellen/Publikationen:

• EMA: Keytruda pembrolizumab (Übersichtsseite)
• EMA: Keytruda, Pembrolizumab. Zusammenfassung des Europäischen Öffentlichen Beurteilungsberichts (EPAR)PDF (Patienteninformation auf Deutsch;Update 4.2017)
• FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication
  www.fda.gov. Letztes Update 30.5.2017.
• Dung T. Le et.al.: Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade; in: Science, 08 Juni 2017: eaan6733
  DOI: 10.1126/science.aan6733; Abstract auf pubMed
• Gentest bestimmt Indikation: FDA erlaubt Pembrolizumab bei allen soliden Tumoren, in Ärzteblatt 25.5.2017
• Pressemitteilung 23.5.2017 von MERCK

andere Tumore

• IQWiG bescheinigt bei Nicht kleinzelliges Lungenkarzinom auch in Erstlinientherapie Zusatznutzen wg. besserem Gesamtüberleben (Ärzteblatt 16.5.2017)

Viele Grüße
Harald

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[Harald]

Antwort auf: Pembrolizumab (Handelsname Keytruda™) – Übersichtsartikel

| Beitrags-ID: 373197

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Hallo,

habe den obigen Übersichtsartikel überarbeitet und ergänzt vor allem um:

In den USA gibt es zu diesen europäischen Zulassungen noch eine beschleunigte Zulassung für mehrere Tumore, wenn diese bestimmte Mutationen (MSI-H oder dMMR) vorliegen haben; siehe ausführlich FDA erlaubt Pembrolizumab bei allen soliden Tumoren mit den Mutationen MSI-H oder dMMR

Viele Grüße
Harald

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[Harald]

Antwort auf: Pembrolizumab (Handelsname Keytruda™) – Übersichtsartikel

| Beitrags-ID: 373196

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Hallo,

habe den obigen Übersichtsartikel um das Kapitel:

(enttäuschende) Studien bei anderen Tumoren

Die Phase-III-Studie KEYNOTE-040 bei Kopf-Hals-Tumoren konnten nicht zeigen, dass das Gesamt-Überleben gegenüber einer Chemotherapie besser ist bei einem wiederkehrenden Karzinomen dieses Tumors.
Pressemitteilung 24.7.2017 von Merck Sharp & Dohme (MSD) – USA,
siehe auch clinical-trial: NCT02252042

Viele Grüße
Harald

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[Harald]

Antwort auf: Pembrolizumab (Handelsname Keytruda™) – Übersichtsartikel

| Beitrags-ID: 373198

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Hallo,

ein Antrag auf Erweiterung der Zulassung für Speiseröhrenkrebs bei der European Medicines Agency (EMA) wurde Ende Januar 2020 zurückgezogen.
Grund es konnte keine Überlebensvorteil in der Studie gezeigt werden.

Viele Grüße
Harald

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