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FAQ: Molekulare Mutationen beim Schilddrüsenkrebs

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Harald(Bundesgeschäftsführer
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BeitragFAQ: Molekulare Mutationen beim Schilddrüsenkrebs

 (p140871)
Verfasst am: 29. Apr 2015, 16:06
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in den Link-Kategorien:
[url=l2065Überblick: Molekulare Mutationen beim SD-Krebs (Hsiao & Nikiforov 2014)[/url].(94 clicks)
Original Titel:

Molecular approaches to thyroid cancer diagnosis. Thematic Review

Autoren:

Susan J Hsiao and Yuri E Nikiforov

in:
Endocr Relat Cancer. 2014 Oct;21(5):T301-13.
doi: 10.1530/ERC-14-0166

Artikel frei zugänglich

zur Link-Liste
Update: 03.12.2018

Hallo,

dieser frei zugängliche Artikel der beiden Pathologen Susan J Hsiao und Yuri E Nikiforov (2014) gibt einen guten Überblick über den Stand des Wissen über somatische Mutationen beim Schilddrüsenkrebs.

Der Überblicksartikel wird von mir auch durch weitere speziellere Studien ergänzt und aktualisiert.

Das Wissen kann/könnte (!) hilfreich sein bei der:
  • Diagnostik des Schilddrüsenkarzinoms
  • Wahl der Therapie; z.B.: Ausmaß der Schilddrüsenoperation; Wahl der Therapie mit TKI
  • Prognose


Hierzu braucht es jedoch noch mehr Wissen und Studien.
In allen neueren Link innerhalb des ForumsLeitlinien zu den Schilddrüsenkarzinomen wird auf diese Mutationen bereits eingegangen.
Am weitesten ist das Wissen beim familiären medullären Schilddüsenkarzinom; siehe dazu auch die Broschüre Link innerhalb des ForumsFamiliäres medulläres Schilddrüsenkarzinom (MEN2).

Wichtig dafür ist auch ein Grundverständnis wie eine Zelle funktioniert und wie sie zu einer Krebszelle wird.
Hier empfiehlt sich die Buch-Lektüre: Link innerhalb des ForumsTransformation eine Zelle wird zu Krebs (Klußmeier 2016).


Dieser Beitrag hier soll ein wenig helfen Ausführungen zu Mutationen beim Schilddrüsenkrebs zu verstehen.

Diese ist eine gekürzte von mir übersetzte Wiedergabe dieses Artikels (ohne Gewähr!). Auf die verschieden Einsatzmöglichkeiten neuer molekularer Marker bei der Feinnadelpunktion und genexpressions Test mit mRNA, die ein groß Teil des Textes ausmachen, gehe ich nicht ein.


Konnte man 1990 die Pathogenese der Schilddrüsenkarzinome zu ca. 25 % verstehen (RAS und RET/PTC), so liegt dies im Jahr 2014 nach Hsiao & Nikiforov bei ca. 90%:
Somatische Mutationen beim Schilddrüsenkrebs:
  • RAS
  • RET/PTC
  • TP53
  • TRK
  • PTEN
  • β-catenin
  • PAX8/PPARγ
  • BRAF
  • PIK3CA
  • BRAF/AKAP9
  • AKT1
  • ETV6/NTRK3
  • STRN/ALK
(Hsiao & Nikiforov 2014)



(Figur 2; Vergrößerung im original Artikel auch als Powerpoint-Download für die Lehre möglich.)

Man hat vor allem zwei so genannte Signalwege identifiziert, die für das Wachstum von Schilddüsenkrebszellen verantwortlich sind:
  • MAPK - Signalweg

  • P13K/AKT - Signalweg



Der MAPK-Signalweg ist meist aktiviert / hoch reguliert durch ein Punktmutationen des BRAF und RAS-Gens und Rearrangements (=Umstrukturierung) der RET/PTC und TRK.

Die Punktmutation BRAF findet man bei ca. 45% der Papillären Schilddrüsenkarzinome (die Spanne reicht je nach Land jedoch zwischen 20-80%; in Deutschland bei 40-50 %; Musholt 2104). Zu 98-99% handelt es sich um die BRAF V600E (Betrifft Codon 600), in den anderen Fällen u.a. um BRAF K601E.

RAS-Gene (HRAS,KRAS und NRAS) sind G-Proteine die beide Signalwege betreffen.
Punktmutation der RAS-Genen findet man bei 40-50% der follikulären Schilddrüsenkrarzinome und bei 10-20% der papillären Schilddrüsenkarzinome (meist die follikuläre Variante des papillären Schilddrüsenkarzinoms)
Allerdings sieht man auch in 20-40% in den gutartigen follikulären Adenomen RAS-Mutation. HRAS und KRAS Mutationen findet man auch im medullären Schilddrüsenkarzinom.

    Update: 2.6.2016: Not All RAS Mutations Mean Thyroid Cancer, New Review Finds
    American Association of Clinical Endocrinologists 2016 Annual Meeting; May 28, 2016; Orlando, FL. Abstract 1168 (Quelle: medscape.com(2.6.2016)

Das RET-Gen ein Rezeptor Tyrosinkinase und kommt in den C-Zellen vor.

RET-Rearrangements kommen hingegen bei 10-20% der papillären Schildrüsenkarzinome vor. Am häufigsten sind die Typen RET/PTC1 und RET/PTC3. Diese werden meist bei Kindern und Jugendlichen sowie Patienten, die in der Vergangenheit erhöhter Strahlung ausgesetzt waren, gefunden.

PAX8/PPARγ - Rearrangements werden in 30-40% der follikulären Schilddrüsenkarzinome gefunden, aber auch in geringem Maße auch bei der follikulären variante des papillären Schilddrüsenkarzinoms als auch gutartigen follikulären Adenomen/Neoplasien.

Die Bedeutung des P13K/AKT Siganlweg wird durch Mutationen in PIK3CA und AKT1 genauso aktiviert wie druch die Inktivierung von PTEN (negative Regulierung). die PTEN-Mutationen wurden in follikulären und anaplastischen Schilddrüsenkarzinomen gefunden.
P1K3CA wurde in follikulären, wenig-differenzierten und anaplastischen Schilddrüsenkarzinomen gefunden.
AKT1 findet man in Metastasen des Schilddrüsenkarzinoms

Weitere Genmutation betreffen TP53 und CTNNB1 (β-catenin). TP53 ist ein Tumorsuppressor-Gen, das eine wichtige Rolle in der der Regulation des Zell-Zyklus und der DNA-Reperatur spielt. Diese Gen-Mutationen betreffen vor allem mehr aggressive Tumore (anaplastische Schilddrüsentumore sowie in 22% von onkozytären follikulären Schilddrüsenkarzinomen).

Ferner spielen Mutationen beim TSH-Rezeptor (TSHR) eine Rolle bei der Entwicklung von gut und bösartigen Schilddrüsentumoren. Kommt zusätlich einen Mutation in GNAS vor, dann sei dies ein Marker für einen gutartigen Tumor.

Die Mutation des RET Gen wird beim medullären Schilddrüsenkrebs gefunden, sowohl beim sporadisch auftreten als auch beim familiären Schilddrüsenkrebs.
Wobei die Mutation RET M918T in 75% der medullären Schilddrüsenkarzinome gefunden wird.


Neue molekulare Marker zur Diagnose von Schilddrüsenkrebs

Zusätzlich zu den Rearrangements vvon RET/PTC und PAX8/PPARg , welche in ca. 15% der Schilddrüsentumore gefunden werden, werden neue Rearrangements gefunden welche NTRK und BRAF betreffen.
Weitere neue Rearrangements, die eher selten sind: AKAP9, NTRK1, MAPK, ETV6-NTRK3, STRN, ALK.

Von größerem Interesse ist eine Mutation des Telomerase reverse transcriptase (TERT) promoter. TERT wird nicht in gutartigen Tumoren gefunden, und scheint vor allem einer Rolle beim fortgeschrittenen Schilddrüsenkarzinom zu spielen.
    TERT promoter Mutationen kamen in einer Studie an 469 Schilddüsenkarzinomen vor:
    • 8% (n=25) beim PTC
    • 17% (n=12) beim FTC
    • 29% (n=9) beim PDTC
    • 33% (n=12) beim ATC
    Quelle:
    TERT promoter mutations are a major indicator of poor outcome in differentiated thyroid carcinomas.
    Autoren: Melo M, Soares, P et.al.
    in: J Clin Endocrinol Metab. 2014 (Freier Artikel über pubMed



Molekulare Marker und Prognose für Schilddrüsenkrebspatienten


Molekulare Marker dürften in der Zukunft eine größere Rolle bei der Prognose sein, und besser die Patienten zu identifizieren zu können, welcher einer aggressiveren Behandlung bedürfen.
Am meisten dürfte hier BRAF V600E beim papillären Schilddüsenkrebs von Bedeutung sein, es wird jedoch betont, dass das Risiko für ein Rezidiv auch bei vorliegen einer BRAF-Mutation immer noch sehr gering ist, auch wenn es schlechter ist, wie wenn diese Mutation nicht vorliegt. Mit BRAF lässt sich sehr sicher ein pappilläres Schidldüsenkarzinom erkennen (hohe Senistiviät), die BRAF-Mutation sage jedoch wenig über die Prognose aus, ob es sich um eine aggressivere Variante des Schilddrüsenkrebs handelt (geringe Spezifität).

Aggressiver seien vor allem Tumore bei denen mehrere Mutationen vorliegen (PIK3CA, AKT1, oder TP53) zusätzlich zu BRAF oder RAS.
Ebenso spielten Mutationen des TERT Promoter ein Rolle beim aggressiven Schilddrüsenkrebs. Beim follikulären Schilddrüsenkrebs wurden die TERT-Mutationen C228T und C250T gefunden.

Viele Grüße
Harald

weitere Marker, die nicht in diesem Artikel erwähnt werden:
  • Lopez-Campistrous A 2016: PDGFRα Regulates Follicular Cell Differentiation Driving Treatment Resistance and Disease Recurrence in Papillary Thyroid Cancer.


weitere Literatur:

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Zuletzt bearbeitet von Harald am 03. Dez 2018, 23:46, insgesamt 7-mal bearbeitet
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 (p151965)
Verfasst am: 21. Okt 2016, 22:13
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Hallo,

auch diesen Beitrag habe ich aktualisiert.

Viele Grüße
Harald

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