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(Laufende-)Studie: Selpercatinib bei RET-Mutation beim MTC (LIBRETTO-531, NCT04211337)

(Laufende-)Studie: Selpercatinib bei RET-Mutation beim MTC (LIBRETTO-531, NCT04211337)

| Beitrags-ID: 260409

Update: 06.11.2023

(Laufende-)Phase-3-Studie: Selpercatinib bei RET-Mutation beim medullären Schilddrüsenkrebs
Selpercatinib vs Vandetanib / Cabozantinib (LIBRETTO-531, NCT04211337)

Überblick:

Selpercatinib (=LOXO-292 Name in den ersten Studien des pharma Unternehmens) ist ein RET-Inihibitor der durch die Firma Loxo Oncology, Inc. u.a. beim medullären Schilddrüsenkrebs (mit einer erbliche oder erworbenen RET-Mutation), beim papillären Schilddrüsenkarzinom (mit eine Rearrangement des RET) erforscht wird.

NCT-Nummer und Name dieser Studie:

Ergebnisse der Studie

 

Hallo,

in einer Phase-1/2-Studie (siehe Phasen klinischer Studien) wurde Selpercatinib sowohl bei Patient*innen mit einer RET-Mutation (medulläres Schilddrüsenkarzinom) als auch bei Patient*innen mit einer RET-Fusion (Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, u.a. papilläres Schilddrüsenkarzinom) unteruscht.
Diese Sutdie lief unter dem Namen LIBRETTO-001 und war auf clinicaltrials.gov unter NCT03157128 registriert.
Bei uns: (Laufende-)Studie: Selpercatinib bei RET-Aktivierung.

Diese Phase-I/II-Studie führten am im Mai 2020 zur beschleunigten Zulassung, siehe https://www.sd-krebs.de/phpBB2/viewtopic.php?p=176885#176885

Eine beschleunigte Zulassung fordert jedoch weitere Studien wie u.a. diese Phase-3-Studie mit dem Namen LIBRETTO-531, auf clinicaltrials.gov unter NCT04211337 registriert.

In dieser Phase-3-Studie wird Selpercatinib in einer doppelverblindeten Studie mit den durch Phase-II/III-Studien zugelassenen TKIs Vandetanib und . Cabozantinib verglichen.

Als erste Studienziel gilt das treatment failure-free survival

treatment failure-free survival (TFFS)
wird definiert als die Zeit zwischen Randomisierung in einer Studie bis zum Eintreten eines der folgenden Ereignisse:

Siehe auch: FAQ-Hilfe: EBM – Was sind patientenrelevante Endpunkte?

Ein Cross-over hinzu Seplercatinib ist in dieser Studie möglich, wenn ein Progress nach Recist unter Vandetanib bzw. Cabozantinib stattfindet.

Die Veränderung der Größe der Tumore nach RECIST wird dabei ebenfalls durch ein verblindetes Expertengremium begutachtet (Blinded Independent Committee Review (BICR)).

Dies scheint mir auch wichtig, da bei den anderen beiden TKIs in den Placebo kontrollierten Zulassungsstudien oftmals die behandelnden Ärzt*innen als auch die Patient*innen anhand der Nebenwirkungen wussten, ob sie das Medikament oder das Placebo bekamen. Die für die Studienqualität wichtige Verblindung auf dieser Ebene also recht schnell aufgehoben war.

Die Lebensqualität wird zwar auch erfasst, für mein Verständnis jedoch etwas sehr nachrangig, zu mal es bei uns ja bezüglich Nebenwirkungen ein überaus positiven Erfahrungsbericht gibt:


Die Rekrutierung für die Studie beginnt vermutlich zwischen Mai und Juli 2020.

Die Studie hat 128 Studienorte in der ganzen Welt, darunter auch:

  • Deutschland:
    • Klinikum der Universität München Recruiting
      München, Bayern, Germany, 81377
      Contact +4989440073012
      Principal Investigator: Christine Spitzweg
    • Universitätsklinikum Würzburg A. ö. R. Recruiting
      Würzburg, Bayern, Germany, 97080
      Contact +4993120139717
      Principal Investigator: Matthias Kroiss
    • Medizinische Hochschule Hannover Recruiting
      Hannover, Niedersachsen, Germany, 30625
      Contact 00495115322301
      Principal Investigator: Christoph Reuter
    • Universitatsmedizin der Johannes Gutenberg-Universitat Mainz Recruiting
      Mainz, Rheinland-Pfalz, Germany, 55131
      Contact 496131177260
      Principal Investigator: Matthias M. Weber
    • Charité Campus Mitte Not yet recruiting
      Berlin, Germany, 10117
      Contact +4930450614303
      Principal Investigator: Knut Mai
    • Universitätsklinikum Essen Recruiting
      Essen, Germany, 45147
      Contact 492017236401
      Principal Investigator: Dagmar Führer-Sakel
    • Studiengesellschaft Hämato-Onkologie Hamburg – Prof Laack & Partner Recruiting
      Hamburg, Germany, 20251
      Contact +4940280065620[*}Principal Investigator: Eckhard Laack
      Otto-von-Guericke-Universität Recruiting
      Magdeburg, Germany, 39120
      Contact +493916701
      Principal Investigator: Michael Kreißl
  • Schweiz: Kein Studienort
  • Österreich: Kein Studienort

Ergebnisse der Studie

Die Ergebniesse wurden publiziert im New England Jorunal of Medicine

Hadoux J, et al., LIBRETTO-531 Trial Investigators. Phase 3 Trial of Selpercatinib in Advanced RET-Mutant Medullary Thyroid Cancer. N Engl J Med. 2023 Oct 21. doi: 10.1056/NEJMoa2309719. Epub ahead of print. PMID: 37870969.
Aus Deutschland hat an diesem Artikel Prof. Dagmar Führer, von der Uniklinik Essen mitgearbeitet.

Auf der ESMO 2023  Kongress (Abtract LBA3) wurde erste Ergebnisse der Phase-3 Studie vorgestellt :

Es wurden die Daten von 291 Patient*innen ausgewertet.

Im Studienarm, in dem die Patient*innen Vandetanib oder Cabozantinib bekamen, war das mittlere progessions-freie Überleben 16,8 Monate . Dies bedeutet, dass die Hälfte der Patienten mit Vandetanib oder Cabozantinib nach 16,8 Monaten wieder ein Tumorwachstum hatten.

Im Studienarm, in dem die Patient*innen Selpercatinib bekamen, konnten diese Daten noch nicht ermittelt werden, weil bei den meisten Patient*innen Selpercatinib den Tumor immer noch am Wachstum hinderte.

Auch die Ansprechrate (ORR) war bei Selpercatinib mit 69,4% besser als bei Vandetanib bzw. Cabozantinib mit 38,8 %

Ferner zeigte sich bei einer mittleren Studiendauer von 15 Monaten,  dass auch das Gesamtüberleben mit Selpercatinib besser war wie unter Cabozantinib bzw. Vandetanib (Hazard Ratio: 0.374).

Wie nicht anders zu erwarten, zeigte sich auch, dass die Nebenwirkungen von Selpercatinib geringer sind wie unter Vandtanib bztw. Cabozantinib.

Allerdings musste auch 38,9% der Patient*innen im Selpercatinib-Arm die Dosis reduzieren (Kontroll-Arm 77,3%) und bei 4,7% musste die Behandlung mit Selpercatinib abgebrochen werden, wegen der Nebenwirkungen (Kontroll-Arm 26,8%).

Die häufigsten Nebenwirkungen von Selpercatinib waren:

Bei Cabozantinib bzw. Vandetanib waren die Nebenwirkungen

Kommentar Harald:

Dieses Ergebnis ist eindeutig, und war auch zu erwarten auf Grund der Daten der ersten Studien.

Diese Studie musste durchgeführt werden, weil die europäische Zulassungsbehörde EMA zuerst eine restriktive Zulassung erteilte (nur in Zweitlinie).

Statt dessen wäre eine Studie viel besser gewesen, die die Frage beantwortet, wann ist der beste Zeitpunkt um mit Selpercatinib zu starten. Dies ist vor allem wichtig, da nachdem die EMA zuerst restriktiv die Zulassung gab, danach die Zulassung soweit fasste, dass die Einschränkung für Betroffene, die „eine systemische Therapie benötigen“ einfach fallen gelassen wurde, ohne dass es hierfür gute Daten gibt:

Retsevmo as monotherapy is indicated for the treatment of adults and adolescents 12 years and older with advanced RET mutant medullary thyroid cancer (MTC) who require systemic therapy following prior treatment with cabozantinib and/or vandetanib.

(aus EMA 21.07.2022)

Die Frage nach dem idealen Zeitpunkt mir Selpercatinib zu starten, bleibt so leider unbeantwortet. Dass diese Frage nicht unwichtig ist, zeigt der Anteil an Nebenwirkungen, Dosisredurzierungen und Therapieabbrüchen unter Selpercatinib, auch wenn diese geringer und weniger schwer sind wie unter Cabozantinib bzw. Vandetanib.

Auch besteht das Problem fort, dass Betroffenen mit einem fortgeschrittenen papillären Schilddrüsenkarzinom und einer RET-Fusion weiterhin zuerst Sorafenib oder Lenvatinib nehmen müssen, bevor sie Selpercatinib bekommen können.

siehe auch Wiki: Selpercatinib (Retsevmo®, Retevmo™ ) – Übersichtsartikel

Viele Grüße
Harald

  • Dieses Thema wurde geändert vor 4 Monaten, 3 Wochen von Harald.
    Dieses Thema wurde 9-mal bearbeitet.

Antwort auf: (Laufende-)Studie: Selpercatinib bei RET-Mutation beim MTC (LIBRETTO-531, NCT04211337)

| Beitrags-ID: 388681

Hallo,

habe oben die Studienorte aktualisiert.

Viele Grüße,
Harald

2 Nutzer*innen haben sich für diesen Beitrag bedankt.

Antwort auf: (Laufende-)Studie: Selpercatinib bei RET-Mutation beim MTC (LIBRETTO-531, NCT04211337)

| Beitrags-ID: 453771

Hallo,

habe oben im ersten Beitrag eingefügt:

Ergebnisse der Studie

Auf der ESMO 2023  Kongress (Abtract LBA3) wurde erste Ergebnisse der Phase-3 Studie vorgestellt:

Es wurden die Daten von 291 Patient*innen ausgewertet.

Im Studienarm, in dem die Patient*innen Vandetanib oder Cabozantinib bekamen, war das mittlere progessions-freie Überleben 16,8 Monate . Dies bedeutet, dass die Hälfte der Patienten mit Vandetanib oder Cabozantinib nach 16,8 Monaten wieder ein Tumorwachstum hatten.

Im Studienarm, in dem die Patient*innen Selpercatinib bekamen, konnten diese Daten noch nicht ermittelt werden, weil bei den meisten Patient*innen Selpercatinib den Tumor immer noch am Wachstum hinderte.

Auch die Ansprechrate (ORR) war bei Selpercatinib mit 69,4% besser als bei Vandetanib bzw. Cabozantinib mit 38,8 %

Ferner zeigte sich bei einer mittleren Studiendauer von 15 Monaten,  dass auch das Gesamtüberleben mit Selpercatinib besser war wie unter Cabozantinib bzw. Vandetanib (Hazard Ratio: 0.374).

Wie nicht anders zu erwarten, zeigte sich auch, dass die Nebenwirkungen von Selpercatinib geringer sind wie unter Vandtanib bztw. Cabozantinib.

Allerdings musste auch 38,9% der Patient*innen im Selpercatinib-Arm die Dosis reduzieren (Kontroll-Arm 77,3%) und bei 4,7% musste die Behandlung mit Selpercatinib abgebrochen werden, wegen der Nebenwirkungen (Kontroll-Arm 26,8%).

Die häufigsten Nebenwirkungen von Selpercatinib waren:

Bei Cabozantinib bzw. Vandetanib waren die Nebenwirkungen

Kommentar Harald:

Dieses Ergebnis ist eindeutig, und war auch zu erwarten auf Grund der Daten der ersten Studien.

Diese Studie musste durchgeführt werden, weil die europäische Zulassungsbehörde EMA zuerst eine restriktive Zulassung erteilte (nur in Zweitlinie).

Statt dessen wäre eine Studie viel besser gewesen, die die Frage beantwortet, wann ist der beste Zeitpunkt um mit Selpercatinib zu starten. Dies ist vor allem wichtig, da nachdem die EMA zuerst restriktiv die Zulassung gab, danach die Zulassung soweit fasste, dass die Einschränkung für Betroffene, die „eine systemische Therapie benötigen“ einfach fallen gelassen wurde, ohne dass es hierfür gute Daten gibt:

Retsevmo as monotherapy is indicated for the treatment of adults and adolescents 12 years and older with advanced RET mutant medullary thyroid cancer (MTC) who require systemic therapy following prior treatment with cabozantinib and/or vandetanib.

(aus EMA 21.07.2022)

Die Frage nach dem idealen Zeitpunkt mir Selpercatinib zu starten, bleibt so leider unbeantwortet. Dass diese Frage nicht unwichtig ist, zeigt der Anteil an Nebenwirkungen, Dosisredurzierungen und Therapieabbrüchen unter Selpercatinib, auch wenn diese geringer und weniger schwer sind wie unter Cabozantinib bzw. Vandetanib.

Auch besteht das Problem fort, dass Betroffenen mit einem fortgeschrittenen papillären Schilddrüsenkarzinom und einer RET-Fusion weiterhin zuerst Sorafenib oder Lenvatinib nehmen müssen, bevor sie Selpercatinib bekommen können.

siehe auch Wiki: Selpercatinib (Retsevmo®, Retevmo™ ) – Übersichtsartikel

Viele Grüße

Harald

1 Nutzer*in hat sich für diesen Beitrag bedankt.

Antwort auf: (Laufende-)Studie: Selpercatinib bei RET-Mutation beim MTC (LIBRETTO-531, NCT04211337)

| Beitrags-ID: 454204

Hallo,

nun liegen die Ergebnisse auch publiziert vor:

Hadoux J, et al., LIBRETTO-531 Trial Investigators. Phase 3 Trial of Selpercatinib in Advanced RET-Mutant Medullary Thyroid Cancer. N Engl J Med. 2023 Oct 21. doi: 10.1056/NEJMoa2309719. Epub ahead of print. PMID: 37870969.
Aus Deutschland hat an diesem Artikel  Prof. Dagmar Führer, von der Uniklinik Essen mitgearbeitet.

Viele Grüße

Harald

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