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Dabrafenib (Tafinlar®) und Trametinib (=Mekinist®)- Übersichtsartikel

Überblick

Namen

Chremische Formel von Dabrafenib

Bei diesem Überblicksartikel geht ums zwei Medikamente (Tyrosinkinase-Inhibitoren), die in Kombination eingesetzt werden:

  • Dabrafenib( (Freiname = Wirkstoffname von der WHO festgelegt)
    GSK2118436 in ersten Studien von GlaxoSmithKline
    Handelsname: Tafinlar® (in Europa durch Novartis)
Chemische Formel von Trametinib
  • Trametinib( (Freiname = Wirkstoffname von der WHO festgelegt)
    GSK1120212 in ersten Studien von GlaxoSmithKline
    Handelsname: Mekinist® (in Europa durch Novartis)

Wirkmechanismus und Ziele

Dabrafenib ist ein starker („potenter“) BRAF-Inhibitor (TKI haben oftmals mehrere Inhibitoren, die ganz unterschiedlich stark wirken). Dabrafenib wurde ursprünglich durch die Firma GlaxoSmithKline und ab 2015 nun unter Novartis in Studien bei verschieden Krebsarten untersucht und vertrieben.

Trametinib ist auch ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der den MEK-Signalweg blockiert.

BRAF-Mutation

Eine BRAF-Mutation kommt bei ca. 50% beim papillären Schilddrüsenkarzinom vor, und ebenso beim anaplastischen Schilddrüsenkarzinom bei 20% bis 50 %.

Eine BRAF-Mutation allein sagt nichts über die Aggressivität eines Tumors aus. Kommen jedoch weitere genetische Veränderungen hinzu, z. B. TERT-Mutation, TP53, …

BRAF-Mutationen gibt es auch bei anderen Krebsarten wie z.B. dem Melanom.

Zulassungen

Tumoragnostische Zulassung für alle Tumore mit einer BRAF-Mutation in Zweit-Linie

Am 22. Juni 2022 hat die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA für alle soliden Tumore mit einer BRAF-Mutation eine Zulassung für diese Kombinationstherapie erteilt, wenn unter einer Erstlinien-Therapie der Tumor weiter wächst und nicht resektabel ist.

Die bedeutet für Betroffene in den USA mit einem papillären radioiod-refraktären Schilddrüsenkarzinom (RR-DTC) und einer BRAF-Mutation, diese Therapieoption haben, wenn nach Lenvatinib und/oder Sorafenib der Tumor weiter wächst.

Neoadjuvante Therapie beim anaplastischen Schilddüsenkrebs

Die Kombinationstherapie Dabrafenib (=Tafinlarin®) mit Trametinib (=Mekinist®) wird für den nich-operablen anaplastischen Schuldrüsenkrebs mit einer BRAF V600E-Mutation durch die US-amerikanische Zulassungsbehörde am 4. Mai 2018 zugelassen (Am 22.0.6.2022 hat die FDA diese Kombinationstherapie für weitere solide Tumore, die diese Mutationen haben, eine Zulassung erteilt).

Diese Kombinationstherapie wird dabei als neoadjuvante Therapie beim anaplastischen Schilddrüsenkarzinom vor einer Operation bzw. Nachoperation eingesetzt, da damit der Tumor in einer Reihe von Fällen vollständig entfernt werden kann (R0).

In Europäischen Union gibt es hierfür bislang keine Zulassung.

Die stattliche Krankenkasse in England, der National Health Service (NHS), hat am 21. Oktober 2022 eine Empfehlung herausgeben, dass Dabrafenib und Trametinib beim anaplastischen Schilddrüsenkrebs mit einer BRAF-Mutation als neoadjuvante Therapie eingesetzt werden kann:

Da Dabrafenib für die Behandlung des Melanoms, welches nachweislich eine BRAF V600 Mutation hat, durch die European Medicin Agency (EMA) zugelassen ist und unter dem Handelsnamen Tafinlar vertrieben wird (siehe EMA: Tafinlar (Download 3.5.2016) ist ein Off-Label-Use möglich.

Redifferenzierung beim radioiod-refraktären differenzierten Schilddüsenkrebs (RR-DTC)

Hier gibt es noch keine spezielle Zulassung.

Off-Label-Use

Ein Off-Label-Use ist in Deutschland möglich:

  • Dabrafenib für die Behandlung des Melanoms, welches nachweislich eine BRAF V600 Mutation hat, durch die European Medicin Agency (EMA) zugelassen ist und unter dem Handelsnamen Tafinlar vertrieben wird (siehe EMA: Tafinlar (Download 3.5.2016) ist ein Off-Label-Use möglich.
  • Trametinib hat eine europäische Zulassung (z.T. in Kombination mit Dabrafenib) für die Behandlung des Melanoms und des Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) (Quelle: EMA-Fachinformation, Download 6.2.2019)

Anträge bei den Krankenkassen werden meist bewilligt, jedoch verstreicht dadurch beim anaplastischen Schilddrüsenkrebs sehr viel Zeit, die aufgrund der Aggressivität dieses Krebses nicht vorhanden ist. Einige Kliniken beginnen daher mit der Therapie sofort, und schalten gleichzeitig mit dem Antrag bei der Krankenkasse die Sozialgerichte ein, um jeglichen Zeitverzug zu vermeiden.

Sobald ein anaplastische Schilddrüsenkarzinom diagnostiziert wird, sollte die Pathologie prüfen, ob eine BRAF-Mutation vorliegt, damit unverzüglich eine Kombinationstherapie mit Dabrafenib und Trametinib begonnen werden kann. Gleichzeitig sollte ein Antrag bei der Krankenkasse auf Kostenübernahme gestellt werden. Die Genehmigung braucht etwas Zeit, uns sind jedoch keine Ablehnungen durch Krankenkassen bekannt, wenn beim anaplastischen Schilddrüsenkrebs eine BRAF Mutation vorlag.

Nutzenbewertung durch das IQWiG

Da es keine Zulassung beim Schilddrüsenkrebs gibt, gibt es auch keine Nutzenbewertung dazu.

Beim Melanom gab es zwei Nutzenbewertungen zu Dabrafenib allein, und in Kombination mit Trametinib. Während Dabrafenib allein beim Melanom durch das IQWiG keinen Zusatznutzen bestätigt bekam (IQWiG 3.4.2014), wurde der Kombinationstherapie ein erheblicher Zusatznutzen bescheinigt (IQWiG 2.1.2019).

Studien (Publizierte Ergebnisse)

Neoadjuvante Therapie beim anaplastischen Schilddüsenkrebs

  • Studie in den USA zur Zulassung beim ATC führte: Studie: Dabrafenib (=Tafinlarin®) Kombination mit Trametinib (=Mekinist®) beim anaplastischen Schilddrüsenkrebs (Subbiah 2017) (NCT02034110)
  • Zhao X, et. al, 2023, Surgery After BRAF-Directed Therapy Is Associated with Improved Survival in BRAFV600E Mutant Anaplastic Thyroid Cancer: A Single-Center Retrospective Cohort Study. Thyroid. 2023 Apr;33(4):484-491. doi: 10.1089/thy.2022.0504. Epub 2023 Mar 20. PMID: 36762947; PMCID: PMC10122263.

    Am MD Anderson Cancer Center, Texas, wurden in einem Zeitraum von 2017 bis 2021 insgesamt 57 Betroffenen mit einem anaplastischen Schilddrüsenkrebs und einer BRAF V600E Mutation behandelt. Für diesen Zeitraum wird in den Leitlinien als erste Therapie die chirurgische Entfernung des Tumors empfohlen, wenn möglich. Wichtig: Die Autoren geben die Daten, dieser Gruppen nicht zum Vergleich, sondern nur zur Vollständigkeit:
    • Nach einer mindestens einen Monat dauernden Kombinationstherapie mit einem BRAF-Inibitor (Vemurafenib, Dabrafenib, and Encorafenib) und Trametinib (BIT) war bei ca.70% der Patienten eine Resektion möglich.
    • Betroffenen, die vor der BIT-Kombinationstherapie mit einem BRAF-Inhibitor und Trametinib eine Operation hatten, hatten ein etwas schlechteren Therapieerfolg als die 32 Patienten, die nach der BIT-Kombinationstherapie eine Operation hatten. Bei den Betroffenen, die erst eine Operation hatten, startete die Kombinationstherapie nach 3-7 Tagen.
    • In der Gruppe BIT-Kombinationstherapie + Operation ist das mediane OS [CI 39,2 Monate – NA) nicht erreicht, das 1- und 2-Jahre OS liegt bei 93,6% und 80,3%. Hier wurde der BRAF-Inhibitor 1 Tag vor der Operation gestoppt, und der MEK-Inhibitor 3-5 Tage vor der Operation gestoppt.
    • In der Gruppe, die zuerst eine Operation hatten und dann eine BIT-Therapie, ist zu bedenken, dass von diesen 12 Patienten 9 außerhalb des Zentrums operiert wurden. Bei Patienten, die vor der BIT-Therapie eine Operation hatten, lag das 1 und 2 Jahre OS bei 74 % und 74%.
    • Bei weiteren 13 Betroffenen erfolgte nach der Kombinationstherapie keine Operation, weil bei 9 Patienten die Kombinationstherapie nicht zu einer ausreichenden Response führte, bei zwei Patienten, die Performance keine Operation erlaubte sowie zwei Patienten die Operation ablehnten. In dieser Gruppe liegt das 1 und 2 Jahre OS bei 38,5% und 15,4%
  • Lorimer, C, et al., 2022, Dabrafenib and Trametinib Therapy for Advanced Anaplastic Thyroid Cancer – Real-World Outcomes From UK Centres.
    in: Clin Oncol (R Coll Radiol). 2022 Nov 12;S0936-6555(22)00512-X. doi: 10.1016/j.clon.2022.10.017. PubMed 36379836
    Ergebnis:
    Vor dieser neuen Behandlungsoption ging man von einem mittleres Überleben von unter 4 Monaten für das anaplastische Schilddrüsenkarzinom aus.
    Es wurde nun retrospektiv 17 Patient*innen aus Großbritannien mit einer BRAF V600E Mutation ermittelt und die auch die Kombinationstherapie von Dabrafenib und Trametinib bekommen haben. Die 17 Patienten hatten folgende Stadien:
    • Stage IVa – 1 Patient (auf die Schilddrüse begrenzt)
    • Stage IVb – 5 Patient*innen (lokale Fortgeschritten)
    • Stage IVc – 11 Patient*innen (zum Zeitpunkt der Diagnose lagen schon Fernmetastasen vor)

      Die Patient*innen hatten vor der Kombinationstherapie mit Dabrafenib und Trametinib folgende Therapien
    • Schilddrüsenoperation mit Entfernung der Lymphknoten – 9 Patient*innen (53%)
    • Hemithyreoidektomie – 1 Patient
    • klassische Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel – 2 Patient*innen
    • Radioiodtherapie auf Grund eins Anteils mit papillären Schilddrüsenkarzinom – 2 Patient*innen
    • Keine Vortherapie hatten zwei Patient*innen.
    • Eine zusätzliche Strahlentherapie erhielten alle Patient*innen (Primär 3, Adjuvant/postoperativ 7, Palliativ 1, and andere Stellen 6).

      Von den 17 Patient*innen sind zum Zeitpunkt der Datenerhebung 10 verstorben. Das mittlere Überleben betrug 6,4 Monate, (95% Konfidenzintervall geht von 2,46 Monaten bis ….) Die obere Grenze des Konfidenzintervalls für das Überleben wurde noch nicht erreicht, da 7 Patienten noch leben, und zum Teil eine vollständige Remission (CR) erreicht haben. Das mittlere progressionsfreie Überleben betrug 4,7 Monate (95% Konfidenzintervall von 4 bis 7,8 Monate).
      Die Nebenwirkungen waren gering und die Therapie wurde fast nur ganz abgebrochen, wenn es zu einem fortschreiten der Krankheit kam. Dosis-Reduzierungen wurden bei 53% der Patient*innen durchgeführt.
      Von den 17 Patienten hatten unter Dabrafenib und Trametinib und gegebenenfalls einer weiteren Operation:
    • 3 Patient*innen einen weiteren Progress des anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms
    • 2 Patient*innen hatten eine komplette radiologische Remission (d.h. in der Bildgebung war kein Tumor mehr zu sehen)
    • 12 (70,6%) Patient*innen hatten eine partielle Response.

      Die Autor*innen der Studie stellen fest, dass die gemessenen Wirkung der Kombinationstherapie in ihrer Studie aus Daten der realen Welt schlechter ist als in der obigen „Zulassungs-„Studie von Subbiah (2017). Als Erklärung wird angeführt, dass in klinischen Studien, Patient*innen meistens einen besseren allgemein Zustand haben und dass die Patient*innen in der klinischen Studie, schneller die Kombinationstherapie bekamen als in der realen Welt.
      Wenn die Therapie nicht mehr wirkt, dann treten meist zusätzliche RAS-Mutation auf.
  • Bueno F, et al., 2021, Dramatic clinical response to dabrafenib plus trametinib in anaplastic thyroid carcinoma and the challenges faced during the COVID-19 pandemic. Arch Endocrinol Metab. 2021 Nov 1;65(2):242-247. doi: 10.20945/2359-3997000000325. Epub 2021 Feb 15. PMID: 33587835; PMCID: PMC10065318. -Ein Einzell Fallbericht.
  • Wang JR, et al., 2019, Complete Surgical Resection Following Neoadjuvant Dabrafenib Plus Trametinib in BRAFV600E-Mutated Anaplastic Thyroid Carcinoma. Thyroid. 2019 Aug;29(8):1036-1043. doi: 10.1089/thy.2019.0133. PMID: 31319771; PMCID: PMC6707029.
    In dieser Studie sind 6 Patient*innen mit ATC die von Januar 2017 bis Februar 2018 am MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, zuerst mit DT behandelt wurden, weil sie zuvor nicht operabel waren, und erst nach der DT-Therapie operiert werden konnten. Eine komplette Entfernung des Primärtumors wurde bei allen Patient*innen erreicht. Zwei Patientinnen starben im Zeitraum 8 und 14 Monate nach der Diagnose an Fernmetastasen ohne Anzeichen einer Erkrankung im Halsbereich. Die übrigen vier Patient*innen hatten bei der letzten Nachuntersuchung keine Anzeichen einer Erkrankung. Nach der Operation wurde meist eine Radio-Chemotherapie gegeben, weil zu diesem Zeitpunkt DT noch nicht von den Krankenkassen übernommen wurde. die DT-Therapie wurde dann wieder aufgenommen, da die Wahrscheinlichkeit eine Rezidiv-Progress immer noch hoch eingeschätzt wird.
    • Patient 1 erhält nach der Operation wieder DT und Pembrolizumab und ist 26 Monate nach Diagnose noch am Leben.
    • Patientin 2 konnten nach 3 Monaten mit DT operiert werden, bekam zwischenzeitlich eine Strahlentherapie, Entwickelte Metastasen und bekam dann wieder DT, Sie verstarb 14 Monate nach Diagnose.
    • Patientin 3 konnte nach einem Monat operiert werden, jedoch nur R1. Sie erhielt adjuvante Strahlen- und Chemotherapie, eine DT-Therapie wurde nach Abschluss der Chemotherapie nicht wieder aufgenommen. Sie entwickelte diverse Fernmetastasen, jedoch keinen regionalen Tumor. Sie verstarb 8 Monate nach Diagnose.
    • Patient 4: Ein Versuch einer chirurgischen Entfernung des Tumors an eine Klinik außerhalb des Zentrum musste abgebrochen werden. Mit der Therapie zeigte sein Tumor einen deutlichen Rückgang innerhalb eines Monats. Bei der anschließen Operation konnten eine R0-Resektion erreicht werden. Er bekam dann auch eine Radio-Chemotherapie und 8 Tage nach Abschluss dieser, wurde DT fortgesetzt. Zu dem wurde Pembrolizumab alle 3 Wochen gegeben. Nach mehr als 20 Monaten nach Diagnose gibt es kein Anzeichen von regionalen oder Fernmetastasen.
    • Patientin 5 hatte eine Tracheotomie bevor sie an das Zentrum überwiesen wurde. Sie wurde mit DT behandelt, und zeigt im PET-CT ein fast komplette Remission. Nach 12 bekam sie jedoch einen Progress an lokalen und regionalen Metastasen, die chirurgisch dann vollständig entfernt wurden. 6 Monate nach der Operation gibt es kein Krankheitseinzeichen, und sie ist 19 Monate nach Diagnose noch am Leben.
    • Patientin 6 hatte einen invasiven regionalen Tumor und Fernmetastasen. Sie wurde mit DT und alle 3 Wochen mit Pembrolizumab behandelt. Nach 5 Zyklen mit Pembrolizumab wurde sie operiert und es gelang eine R0-Resektion. Sei bekam dann eine Radio-Chemotherapie und Pembrolizumab. 2 Wochen nach der Chemotherapie hat sie die DT-Therapie wieder aufgenommen. Sie ist 12 Monate nach der Diagnose frei von lokalen, regionalen und Fernmetastasen.
  • Iyer PC, et al., 2018, Real-World Experience with Targeted Therapy for the Treatment of Anaplastic Thyroid Carcinoma. Thyroid. 2018 Jan;28(1):79-87. doi: 10.1089/thy.2017.0285. Epub 2017 Dec 21. PMID: 29161986; PMCID: PMC6425981.
    Dies ist eine retrospektive Auswertung von 16 ATC Patienten im Zeitraum April 2015 bis 2016, wobei nur 8 eine BRAF V600E Mutation hatten, 6 mit DT Therapiert wurden, und 2 mit Lenvatinib.

Therapie beim radioiod-refraktären differenzierten Schilddüsenkrebs (RR-DTC)

Redifferenzierung beim radioiod-refraktären differenzierten Schilddüsenkrebs (RR-DTC)

  • Forenthema: Studie: Redifferenzierung mit Dabrafenib (Rothenberg 2015)
  • Balakirouchenane D, et al., 2023, Pharmacokinetics/Pharmacodynamics of Dabrafenib and Trametinib for Redifferentiation and Treatment of Radioactive Iodine-Resistant Mutated Advanced Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2023 Oct 12. doi: 10.1089/thy.2023.0228. Epub ahead of print. PMID: 37725566.
    Bei dieser Studie geht es um die Toxität von Trametinib im Verhältnis zu einer möglichen Redifferenzierung. Die Autor*innen kommen zum Schluss, dass ein Plasma-Montoring hilfreich bei einer Redifferenzierung sein könnte.

Laufende Studien

Neoadjuvante Therapie beim anaplastischen Schilddüsenkrebs

Aufgrund der guten Erfolge mit Dabrafenib und Trametinib gibt es keine Phase-III-Studie, welche Dabrafenib und Trametinib mit der alten konventionellen Therapie vergleicht und Placebo, zumal es bereits eine Zulassung seit 2018 in den USA gibt und es auch ethisch schwer bzw. nicht zu vertreten ist, die Kombinationstherapie Patienten mit dem anaplastischen Schilddrüsenkarzinom zu verwehren.
Lediglich in Sant Petersburg gibt es seit Februar 2021 eine Phase-II-Studie zu Dabrafenib und Trametinib, welche durch die Saint Petersburg State University, Russia gesponsert wird, und als Studienort nur diese Klinik angibt, was sehr ungewöhnlich ist, da solche Studie meist nur international an mehrere Kliniken durchgeführt werden können (NCT04739566)

In den USA laufen mehrere Phase-II-Studien, die die Kombinationstherapie von Dabrafenib mit Trametinib mit weiteren Therapieoptionen kombinieren, wie Cemiplimab, Pembrolizumab, Strahlentherapie (Intensity-Modulated Radiation Therapy = IMRT), siehe clinicaltrials.gov Dabrafenib

Eine dieser Studien kombiniert DT mit Pemprolizumab (30 Patienten, Phase-II-Studie; NCT04675710 ) sowie Studien mit anderen BRAF- und MEK-Inhibitoren: Am M D Anderson Cancer Center findet so eine Studie statt, in der der Immuncheckpointinhibitor Atezolizumab u.a. mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib und dem MEK-Inhibitor Cobimetinib (VCA) kombiniert wird (n=17). Auf dem Kongress der ATA 2022 wurden erste Daten präsentiert, die ein noch bessere 2 Jahres OS beim ATC vermuten lassen (67%) als in der ROAR-Studie (32 %). Allerdings sind Vergleich auf diesem Studien-Niveau mit solche kleinen Fallzahlen mit sehr großer Vorsicht zu betrachten, zu mal die Ursache für die Aggressivität dieses Tumors immer noch nicht gänzlich verstanden wird.

Die zusätzlichen Gabe von Prembrolizumab scheint das Überleben noch mehr zu verbessern, jedoch scheint der Faktor Zeit bei Pembrolizumab keine so große Rolle zu spielen (siehe Update 23.11.2023 in Forenthema: Eine aufkeimende Hoffnung beim anaplastischen Schilddrüsenkrebs mit BRAF-Mutation

Therapie beim radioiod-refraktären differenzierten Schilddüsenkrebs (RR-DTC)

Hier gibt es eine internationale Phase-III-Studie, welche Dabrafenib und Trametinib mit Placebo vergleicht (NCT04940052). Dieser Studie läuft seit 2021 in überwiegend in nicht-westlichen Industrieländern mit Ausnahme von Kanada und der Türkei, vor allem in China und Taiwan, Malaysia, Indien, Argentinien, Brasilien und Mexiko (Sponsor ist Novartis).

Eine openlabel Studie am Ohio State University Comprehensive Cancer Center (NCT01723202), welche Dabrafenib allein und in Kombination mit Trametinib untersuchte, kam zu einem Ergebnis, das sehr zu denken gibt und Diskussionen aufwirft (Busaidy 2022). In dieser Studie zeigte sich, dass die Kombinationstherapie Dabrafenib mit Trametinib zu keinem besseren Ergebnisse beim progressionsfreien Überleben (PFS) führte als Dabrafenib allein. Die Kombinationstherapie hatte jedoch mehr schwerer Nebenwirkungen. Einschränken muss man jedoch, dass in dieser Studie nicht genügend Patienten untersucht wurden, um sicher zu sein, dass dieses Ergebnis kein Zufall war. Ferner zeigte sich, dass die Patienten die unter Dabrafenib allein einen Progrress hatten, unter Hinzugabe von Trametib wieder eine Stabilisierung ihrer Krankheit hatten.

Redifferenzierung beim radioiod-refraktären differenzierten Schilddüsenkrebs (RR-DTC)

Es finden in den USA, Australien und Deutschland auch Redifferenzierungsstudien beim wenig-differenzierten Schilddrüsenkebs statt (Quelle: clinicaltrials.gov; Download 14.02.2023)

Nebenwirkungen

Aufgrund der Nebenwirkungen wird die Therapie manchmal kurz unterbrochen (um eine Operation durchzuführen) oder die Dosis reduziert. In der Regel wird die Therapie jedoch nicht abgebrochen auf Grund der Nebenwirkungen. Schwere Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 sind selten.

Nebenwirkungen, die auftreten:

  • Fieber
  • Fatigue
  • Muskelkrämpfe
  • Anemie
  • Hypocalcämie
  • Uveitis (Entzündung der mittleren Augenhaut)
Autor: | Arbeitsgruppe: Arbeitsgruppe Differenzierter Schilddrüsenkrebs | Letzte Aktualisierung: 30.11.2023 von Harald | W-Nummer: 433314

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Knoten der Schilddrüse und ihre Behandlung
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Autor: | Arbeitsgruppe: Arbeitsgruppe Differenzierter Schilddrüsenkrebs | Letzte Aktualisierung: 30.11.2023 von Harald | W-Nummer: 433314

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