BRAF-Mutation(Synonyme: BRAF, BRAF V600E, BRAF K601E)
Findet man in einer Feinnadelpunktion eine BRAF-Mutation , so handelt es sich immer um ein papilläres Schilddrüsenkarzinom. Allerdings nicht in allen papillären Schilddrüsenkarzinomen (PTC) liegt auch eine BRAF-Mutation vor (ca. 60%). BRAF ist nur ein diagnostischer Faktor für das papilläre Schilddrüsenkarzinom und kein prognostischer Faktor, der eine aggressivere Therapie rechtfertigt (siehe ATA: Risikogruppen beim differenzierten Schilddrüsenkrebs). Auch gibt es verschiedene BRAF-Mutationen. Die "klassische" BRAF V600E beim klassischen papillären Schilddrüsenkarzinom, und die BRAF K601E, welche beim NIFTP vorkommen kann, aber auch bei fortgeschrittenen Schilddrüsenkarzinomen. Liegt keine BRAF-Mutation vor, so wird dies als BRAF-Wildtyp (engl.: BRAF-Wild Type) bezeichnet.
siehe auch:
- Wiki: Genetische Veränderungen beim Schilddrüsenkrebs
- FAQ: Schnellschnitt kann Feinnadelpunktion nicht ersetzen
- Studie: BRAF V600E und älter höheres Rezidivrisiko (Shen 2017)
- Boucai L, et. al., 2022: Characterization of Subtypes of BRAF-mutant papillary thyroid cancer defined by their thyroid differentiation score. J Clin Endocrinol Metab 107:1030–1039. PMID: 34897468. (Rezension durch Anupam Kotwal and Whitney Goldner in: Clin Thyroidol 2022;34:259–262)
- Caterino M, Pirozzi M, Facchini S, 2022: Sorafenib in Metastatic Papillary Thyroid Carcinoma with BRAF K601E Mutation on Liquid Biopsy: A Case Report and Literature Review. Medicina 58::666. https://doi.org/10.3390/medicina58050666
Dabrafenib(Synonym: Tafinlar®)
ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) vor allem gegenüber einer BRAF-Mutation; für die Behandlung des malignen Melanom zugelassen. Handelsname ist Tafinlar® . In den USA ist Dabrafenib in Kombination mit Trametinib (=Mekinist®) zur Therapie des BRAF-positiven anaplastischen Schilddrüsenkarzinom seit 2018 durch die FDA zugelassen.
siehe Dabrafenib (Handelsname: Tafinlar®) - Übersichtsartikel sowie Wiki: Dabrafenib (Tafinlar®) und Trametinib (=Mekinist®)- Übersichtsartikel
differentiated high-grade thyroid carcinoma(DHGTC)(Synonym: differenzierter hoch-gradiger Schilddrüsenkrebs)
mit der 5. Auflage der WHO-Klassifikation der Schilddüsentumore eingeführt; übersetzt differenzierte hoch-gradiges Schilddrüsenkarzinom. Zählte ursprünglich zu den wenig-differenzierten Schilddrüsenkarzinomen (PDTC); speichert etwas besser wie dieses Jod, aber schlechter wie die differenzierten Schilddrüsenkarzinome (DTC). Die Zellen sehen noch eher wie beim differenzierten Schilddrüsenkrebs (DTC) aus, und sind nicht atypisch wie beim PDTC. Mitosen ≥ 5 / 2mm².
Immunhistochemie:
- Positiv auf PAX8, TTF1, Thyreoglobulin eher gering
- Ki67 zwischen 10 und 30%
Das DHGTC entsteht eher aus einem PTC (BRAF-like) und bildet eher Lymphknotenmetastasen. Siehe auch:
- Wiki: Welcher Schilddrüsenkrebs? Welche Therapie?
- mehr im Detail: Wiki: Schilddrüsenkrebs nach WHO-Klassifikation (ICD-O)
- Es gibt noch keine eigene diagnose Forums-Gruppe, da nur 1-6% aller Schilddrüsekarzinome ein DHGTC sind: Forums-Gruppe: wenig differenzierter (PDTC), diff. hoch-gradiger (DHGTC) u. radioiod-refraktärer (RR-DTC) SD-Krebs
encapsulated follicular variant of papillary thyroid carcinoma(EFVPTC)
auf deutsch eingekapselte follikuläre Variante des papillären Schilddrüsenkarzinoms (EVPTC) wird vom NIFTP Anhand von bestimmten Merkmalen unterschieden. Wenn z.B. eine BRAF-Mutation vorliegt, dann ist es keine NIFTP mehr. Das EVPTC wird zudem weiter unterschieden zwischen noninvasive EFVPTC (NIEFVPTC) und invasive EFVPTC (IEFVPTC), welches ein Kapsel/Gefäßinvasiton zeigt.
mitogen-activated protein kinase(MAPK)
Der MAPK-Signalweg ist sowohl bei den follikulären (papillär und follikulär) als auch den parafollikulären C-Zellen der Schilddrüsen meist aktiviert / hoch reguliert und führt entsprechend zum Progress des Schilddrüsenkrebs. Die geschieht entwedert durch ein Punktmutationen des BRAF oder RAS-Gens, Rearrangements (=Umstrukturierung) der RET (RET/PTC) oder TRK sowie RET-Mutation beim MTC:
RAS ➡ BRAF ➡ MEK ➡ ERK
siehe Wiki: Genetische Veränderungen beim Schilddrüsenkrebs
Molekular-genetische Diagnostik
Es gibt inzwischen auch erste diagnostische Tests, die nach genetischen Veränderungen (BRAF, HRAS, KRAS, NRAS, RET, PAX8/PPARG, NTRK, ...) im bei der Feinnadelpunktion entnommenen Material suchen. Die Tests kommen vor allem bei follikulären Neoplasien und verdächtigen Feinnadelpunktionsergebnissen zum Einsatz, um unnötige Operationen zu vermeiden, oder bei positiven Befunden, damit in der Operation dann gleich die ganze Schilddrüse entfernt wird. Auch bei den molekular-genetischen Tests besteht das Problem falsch positiver und falsch negativer Befunde, so dass auch diese Tests nur gezielt angewendet werden sollten.
siehe:
- Broschüre: Knoten der Schilddrüse. Kap. 3. 1. Wiki: Schilddrüsenknoten und Krebsverdacht
- Genetische Veränderungen beim Schilddrüsenkrebs
- Testverfahren:
- gene expression classifier (Handelsname: Afirma™)
- Thyroseq ™
Beim fortgeschrittenen differenzierten und medullären Schilddrüsenkrebs sowie anaplastischen Schilddrüsenkarzinom leitet die molekular-genetische Diagnostik, die weitere Therapien; siehe Forenthema: Neue Therapieoptionen für fortgeschrittene (SD-)Karzinome
NTRK(Synonyme: neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK-Genfusion)
NTRK1 und NTRK3 sind Receptor-Tyrosinkinasen, die wenn sie mit einem von drei möglichen Fusionspartner zur Aktivierung des MAPK-Signalweges in einer Krebszelle führen. NTRK1 und NTRK3 kommen bei ca. 1-5% beim papillären Schilddrüsenkrebs vor (nach anderen Daten 5-25%), und häufiger bei papillären Schilddrüsenkarzinomen, die auf Grund einer hohen Strahlenbelastung entstanden;
Um andere Betroffene zu finden, haben wir eine Forums-Gruppe: NTRK-Genfusion
NTRK Genfusion schließen beim Schilddrüsenkrebs ALK, BRAF, MET, RAF1 oder RET-Fusionen aus. NTRK-Genfusionen gehen meist mit einer niedrigen Tumormutationslast (TMB) einher.
siehe: DGHO Positionspapier zu NTRK-Inhibitoren
Substanzen die auf die NTRK-Genfusionen zielen:
- Entrectinib (Handelsname: Rozlytrek) - Übersicht
- Larotrectinib (Handelsname: Vitrakvi®) - Übersichtsartikel
Karzinome, die gegen die beiden obigen NTRK-Inhibitoren resistent geworden sind, für die kommt eventuell in Betracht:
- Repotrectinib (clinicaltrials.gov)
- ICP-723 (Studie in China clinicaltrials.gov; Quelle: TargetedOncology 1.8.2022)
Quellen siehe:
- Genetische Veränderungen beim Schilddrüsenkrebs
- NTRK Fusions in Papillary Thyroid Cancer: Expanding Targetable Treatment Options (Peter J. Sciavolino auf www.targetedonc.com 7.10.2016)
- NTRK-Testung foundationmedicine (ohne Datum; Download 11.9.2020; Verweis auf Marchiò C et al. Ann Oncol. 2019 Jul 3. pii: mdz204. doi: 10.1093/annonc/mdz204
PIK3CA(Synonyme: p110α, PIK3)
ist eine Mutation, die den PIK3/AKT Signalweg aktiviert, und bei verschiedenen Arten des Schilddrüsenkrebs nachgewiesen wird; siehe Wiki: Genetische Veränderungen beim Schilddrüsenkrebs; Medikamente die auf die Mutation PI3KCA zielen sind Alpelisib und Copanlisib (en.wikipedia.org; Download 25.2.2022). Zu Alpelisib sind bislang keine Studie beim Schilddrüsenkrebs bekannt (clinicaltrials.gov). Zu Copanlisib gibt es eine basket Studie Liegt eine Aktivierung des Signalwegs PIK3/AKT und eine BRAF V600E Mutation vor, so ist die Prognose schlechter, wie wenn nur eine BRAF-Mutation vorliegt (Pappa 2021)
Telomerase reverse transciptase(TERT, TERTp)
genauer Telomerase reverse transciptase (TERT) promoter mutation (TERTp)
wurden in follikulären Zellen von Schilddrüsenkarzinomen (FCDTC) dargestellt und scheinen weiter verbreitet zu sein in aggressiven Krebsarten.
Studie: TERT in follikulären Schilddrüsenkarzinomonen - Indikator (Melo 2014)
Beim papillären Schilddrüsenkrebs hat die Kombination von BRAF und TERT eine schlechtere Prognose (Studie: TERT Promoter Mutation fortgeschrittener Schilddüsenkrebs (Landa 2013)):
- ca.15% der follikulären Schilddrüsenkarzinome
- ca. 10 % der papillären Schilddrüsenkarzinome (Quelle: Haroon et. al. Surg. Pathol 2019)
siehe vor allem auch: Wiki: Genetische Veränderungen beim Schilddrüsenkrebs
Vemurafenib(Synonym: Zelboraf)
ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) und gilt als BRAF-Inhibitor. Für die Behandlung des malignen Melanom zugelassen. Handelsname ist Zelboraf®. In Studien wird Vemurafenib in Kombination mit einem MEK-Inhibitor (z.B. Trametinib, Cobimetinib) beim radioiod-refraktären (RR-DTC), wenig-differenzierten (PDTC) sowie ananaplastischen (ATC) Schilddrüsenkrebs eingesetzt, wenn die Tumore eine BRAF-Mutation aufweisen.
wild-type
Bezeichnung, wenn ein Genom allgemein in der Natur vorkommt. Eine Abweichung ist dann eine Mutation; z.B. BRAF wild-type kommt bei Gesunden vor, während eine BRAF V600E-Mutation beim Schilddrüsenkrebs immer auf eine papilläres Schilddrüsenkarzinom verweist.
siehe ATA-Leitlinie differenzierter Schilddrüsenkrebs 2015 Kapitel [B21]
wildtyp
Gene, genauer Allele (eine unter einer Vielzahl von Ausprägungen auf einem Gen) haben in einem Organismus eine bestimmte Ausprägung. Diese wird dann als Wildtyp-Allel bezeichnet. Zum Beispiel bei BRAF gibt es eine normale, gesunde Ausprägung: BRAF Wildtyp (engl.: BRAF-Wild Type). Liegt eine maligne genetische Veränderung (Mutation) vor, so wird dies dann genauer bezeichnet mit BRAF V600E.
Basket-Studie
ist eine Studie bei der die Wirkung eines neuen Medikaments bei Tumoren von verschiedenen Organen, aber mit der gleichen Mutation/Genveränderung, überprüft werden.
Beispiele von Basket-Studien, in denen auch Schilddrüsenkarzinome aufgenommen werden, sind
Trametinib(Synonym: Mekinist)
(Handelsname: Mekinist®) ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der den Signalweg MEK blockiert.
siehe Wiki: Dabrafenib (Tafinlar®) und Trametinib (=Mekinist®)- Übersichtsartikel und Trametinib (Handelsname: Mekinist®) - Übersichtsartikel.