BRAF-Mutation(Synonyme: BRAF, BRAF V600E, BRAF K601E)
Findet man in einer Feinnadelpunktion eine BRAF-Mutation , so handelt es sich immer um ein papilläres Schilddrüsenkarzinom. Allerdings nicht in allen papillären Schilddrüsenkarzinomen (PTC) liegt auch eine BRAF-Mutation vor (ca. 60%). BRAF ist nur ein diagnostischer Faktor für das papilläre Schilddrüsenkarzinom und kein prognostischer Faktor, der eine aggressivere Therapie rechtfertigt (siehe ATA: Risikogruppen beim differenzierten Schilddrüsenkrebs). Auch gibt es verschiedene BRAF-Mutationen. Die "klassische" BRAF V600E beim klassischen papillären Schilddrüsenkarzinom, und die BRAF K601E, welche beim NIFTP vorkommen kann.
siehe auch:
- Wiki: Genetische Veränderungen beim Schilddrüsenkrebs
- FAQ: Schnellschnitt kann Feinnadelpunktion nicht ersetzen
- Studie: BRAF V600E und älter höheres Rezidivrisiko (Shen 2017)
- Boucai L, et. al., 2022: Characterization of Subtypes of BRAF-mutant papillary thyroid cancer defined by their thyroid differentiation score. J Clin Endocrinol Metab 107:1030–1039. PMID: 34897468. (Rezension durch Anupam Kotwal and Whitney Goldner in: Clin Thyroidol 2022;34:259–262)
Dabrafenib(Synonym: Tafinlar®)
ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) vor allem gegenüber einer BRAF-Mutation; für die Behandlung des malignen Melanom zugelassen. Handelsname ist Tafinlar® . In den USA ist Dabrafenib in Kombination mit Trametinib (=Mekinist®) zur Therapie des BRAF-positiven anaplastischen Schilddrüsenkarzinom seit 2018 durch die FDA zugelassen.
siehe Dabrafenib (Handelsname: Tafinlar®) - Übersichtsartikel
differentiated high-grade thyroid carcinoma(DHGTC)(Synonym: differenzierter hoch-gradiger Schilddrüsenkrebs)
mit der 5. Auflage der WHO-Klassifikation der Schilddüsentumore eingeführt; übersetzt differenzierte hoch-gradiges Schilddrüsenkarzinom. Zählte ursprünglich zu den wenig-differenzierten Schilddrüsenkarzinomen (PDTC); speichert etwas besser wie dieses Jod, aber schlechter wie die differenzierten Schilddrüsenkarzinome (DTC). Die Zellen sehen noch eher wie beim differenzierten Schilddrüsenkrebs (DTC) aus, und sind nicht atypisch wie beim PDTC. Mitosen ≥ 5 / 2mm².
Immunhistochemie:
- Positiv auf PAX8, TTF1, Thyreoglobulin eher gering
- Ki67 zwischen 10 und 30%
Das DHGTC entsteht eher aus einem PTC (BRAF-like) und bildet eher Lymphknotenmetastasen. Siehe auch:
- Wiki: Welcher Schilddrüsenkrebs? Welche Therapie?
- mehr im Detail: Wiki: Schilddrüsenkrebs nach WHO-Klassifikation (ICD-O)
- Es gibt noch keine eigene diagnose Forums-Gruppe, da nur 1-6% aller Schilddrüsekarzinome ein DHGTC sind: Forums-Gruppe: wenig differenzierter (PDTC), diff. hoch-gradiger (DHGTC) u. radioiod-refraktärer (RR-DTC) SD-Krebs
mitogen-activated protein kinase(MAPK)
Der MAPK-Signalweg ist sowohl bei den follikulären (papillär und follikulär) als auch den parafollikulären C-Zellen der Schilddrüsen meist aktiviert / hoch reguliert und führt entsprechend zum Progress des Schilddrüsenkrebs. Die geschieht entwedert durch ein Punktmutationen des BRAF oder RAS-Gens, Rearrangements (=Umstrukturierung) der RET (RET/PTC) oder TRK sowie RET-Mutation beim MTC:
RAS ➡ BRAF ➡ MEK ➡ ERK
siehe Wiki: Genetische Veränderungen beim Schilddrüsenkrebs
Molekular-genetische Diagnostik
Es gibt inzwischen auch erste diagnostische Tests, die nach genetischen Veränderungen (BRAF, HRAS, KRAS, NRAS, RET, PAX8/PPARG, NTRK, ...) im bei der Feinnadelpunktion entnommenen Material suchen. Die Tests kommen vor allem bei follikulären Neoplasien und verdächtigen Feinnadelpunktionsergebnissen zum Einsatz, um unnötige Operationen zu vermeiden, oder bei positiven Befunden, damit in der Operation dann gleich die ganze Schilddrüse entfernt wird. Auch bei den molekular-genetischen Tests besteht das Problem falsch positiver und falsch negativer Befunde, so dass auch diese Tests nur gezielt angewendet werden sollten.
siehe:
- Broschüre: Knoten der Schilddrüse. Kap. 3. 1. Wiki: Schilddrüsenknoten und Krebsverdacht
- Genetische Veränderungen beim Schilddrüsenkrebs
- Testverfahren:
- gene expression classifier (Handelsname: Afirma™)
- Thyroseq ™
Beim fortgeschrittenen differenzierten und medullären Schilddrüsenkrebs sowie anaplastischen Schilddrüsenkarzinom leitet die molekular-genetische Diagnostik, die weitere Therapien; siehe Forenthema: Neue Therapieoptionen für fortgeschrittene (SD-)Karzinome
NTRK(Synonyme: neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK-Genfusion)
NTRK1 und NTRK3 sind Receptor-Tyrosinkinasen, die wenn sie mit einem von drei möglichen Fusionspartner zur Aktivierung des MAPK-Signalweges in einer Krebszelle führen. NTRK1 und NTRK3 kommen bei ca. 1-5% beim papillären Schilddrüsenkrebs vor (nach anderen Daten 5-25%), und häufiger bei papillären Schilddrüsenkarzinomen, die auf Grund einer hohen Strahlenbelastung entstanden;
NTRK Genfusion schließen beim Schilddrüsenkrebs ALK, BRAF, MET, RAF1 oder RET-Fusionen aus. NTRK-Genfusionen gehen meist mit einer niedrigen Tumormutationslast (TMB) einher.
siehe: DGHO Positionspapier zu NTRK-Inhibitoren
Substanzen die auf die NTRK-Genfusionen zielen:
- Entrectinib (Handelsname: Rozlytrek) - Übersicht
- Larotrectinib (Handelsname: Vitrakvi®) - Übersichtsartikel
Karzinome, die gegen die beiden obigen NTRK-Inhibitoren resistent geworden sind, für die kommt eventuell in Betracht:
- Repotrectinib (clinicaltrials.gov)
- ICP-723 (Studie in China clinicaltrials.gov; Quelle: TargetedOncology 1.8.2022)
Quellen siehe:
- Genetische Veränderungen beim Schilddrüsenkrebs
- NTRK Fusions in Papillary Thyroid Cancer: Expanding Targetable Treatment Options (Peter J. Sciavolino auf www.targetedonc.com 7.10.2016)
- NTRK-Testung foundationmedicine (ohne Datum; Download 11.9.2020; Verweis auf Marchiò C et al. Ann Oncol. 2019 Jul 3. pii: mdz204. doi: 10.1093/annonc/mdz204
Telomerase reverse transciptase(Synonym: TERT)
genauer Telomerase reverse transciptase (TERT) promoter mutation
wurden in follikulären Zellen von Schilddrüsenkarzinomem (FCDTC) dargestellt und scheinen weiter verbreitet zu sein in aggressiven Krebsarten.
Studie: TERT in follikulären Schilddrüsenkarzinomonen - Indikator (Melo 2014)
Beim papillären Schilddrüsenkrebs hat die Kombination von BRAF und TERT eine schlechtere Prognose (Studie: TERT Promoter Mutation fortgeschrittener Schilddüsenkrebs (Landa 2013)):
- ca.15% der follikulären Schilddrüsenkarzinome
- ca. 10 % der papillären Schilddrüsenkarzinome (Quelle: Haroon et. al. Surg. Pathol 2019)
siehe auch: Wiki: Genetische Veränderungen beim Schilddrüsenkrebs
Basket-Studie
ist eine Studie bei der die Wirkung eines neuen Medikaments bei Tumoren von verschiedenen Organen, aber mit der gleichen Mutation/Genveränderung, überprüft werden.
Beispiele von Basket-Studien, in denen auch Schilddrüsenkarzinome aufgenommen werden, sind