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Eine aufkeimende Hoffnung beim anaplastischen Schilddrüsenkrebs mit BRAF-Mutation

| Beitrags-ID: 451346

Update: 30.11.2023

Eine aufkeimende Hoffnung beim anaplastischen Schilddrüsenkrebs mit BRAF-Mutation

Neoadjuvante Therapien mit BRAF- und MEK-Inhibitoren geben Hoffnung

Die Prognose beim anaplastischen Schilddrüsenkarzinom (ATC) war bislang sehr schlecht. Jährlich erkranken ca. 200 Frauen und Männer an dieser sehr seltenen Art des Schilddrüsenkrebs. Nur wenn der Tumor im frühen Stadium vollständig chirurgisch entfernt werden kann, besteht etwas Hoffnung diesen Krebs zu überleben. Da das ATC sehr schnell und sehr invasiv wächst, haben ca. 90% der Betroffenen zum Zeitpunkt der Diagnose bereits lokale Metastasen oder Fernmetastasen. Aufgrund des invasiven Wachstums ist die vollständige chirurgische Entfernung des Tumors (= R0-Resektion) kaum möglich, meist bleibt ein kleiner (R1) oder größerer Rest (R2) des Tumors im Körper. Nur 17% der Patient*innen im fortgeschrittenen Stadium IVC mit Fernmetastasen, sind sechs Monate später noch am Leben (nach Daten aus dem Deutsch Studienregister 2000-2015). Auch von den Betroffenen im Stadium IVB mit lokaler Ausbreitung leben nach sechs Monaten nur noch ca. 54%. Nach fünf Jahren leben gar nur noch 5% aller Patient*innen mit der Diagnose ATC (Wendler 2016).

Blume, die durch den Asphalt wächst.Andere Namen für den anaplastischen Schilddrüsenkrebs:

• undifferenziertes Schilddrüsenkarzinom
• entdifferenziertes Schilddrüsenkarzinom
• englisch: anaplastic thyroid cancer (ATC); diese Abkürzung wird auch im Deutschen häufig benutzt

Bei einem ATC liegen eine Vielzahl unterschiedlichster Gen-Veränderungen vor, die ganz unterschiedlich auch in den Tumoren des ATC vorkommen. Die genaue Ursache, warum dieser Krebs so schnell und aggressiv wächst, ist noch unbekannt. Bei einem Teil des ATC kommt ähnlich wie bei einem Teil des papillären Schilddrüsenkrebs eine BRAF V600E Mutation vor. Ebenso kommt diese Mutation auch bei anderen Krebsarten vor, z. B. dem Melanom. Eine BRAF V600E-Mutation allein lässt beim papillären Schilddrüsenkarzinom (PTC) keine Aussage über die Prognose und Aggressivität zu. Die Ärzt*innen wissen zwar, dass bei Hinzukommen einer TERT-Mutation das PTC weniger gut auf die Radioiodtherapie anspricht und aggressiver ist, dennoch ist dieses PTC nicht so aggressiv wie das ATC.

Wissensbereich – Überblicksartikel:

Eine BRAF-Mutation kommt beim ATC bei ca. 20% bis 50% vor, und sagte vor der neuen Therapie nichts über die Prognose aus. Betroffene mit einem ATC und einer BRAF V600E Mutation hatten eine genauso schlechte Prognose wie Betroffene ohne diese Mutation (Wang 2022).

Aufgrund der schlechten Prognose wird in den Leitlinien ein interdisziplinäres Team für die Behandlung des ATC gefordert, in dem Psychoonkologie und Palliativmedizin von Beginn an mit eingebunden sind und mit den Betroffenen, das Für und Wider von aggressiven und palliativen Therapien besprechen.

Auch diese neue neoadjuvante Therapie, von der hier die Rede ist, wird vermutlich nur für einen kleinen Teil der Betroffenen eine Heilung bedeuten, die zuvor nicht denkbar war. Den meisten jedoch wird diese neue Therapieoption einige Monate mehr Leben geben, unter besserer Lebensqualität als mit den Therapien zuvor.

In der sogenannten ROAR-(= Rare Oncology Agnostic Research) Studie (NCT02034110) wurden seit 2014 verschiedene seltene Krebsarten – u.a. auch das ATC – mit dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib (Handelsname: Tafinlar®) in Kombination mit dem MEK-Inhibitor Trametinib (Mekinist®) – kurz: DT-Therapie – behandelt. Wesentliche Einschlusskriterien waren, dass die Tumore eine BRAF-Mutation aufweisen und diese in einem fortgeschrittenen, nicht operablen Stadium sein mussten. Erste Ergebnisse wurden im Jahr 2017 publiziert und waren so ermutigend, dass noch weitere Patient*innen mit ATC in die Studie aufgenommen wurden. Obgleich diese einarmige Studie die üblichen Ansprüche einer medikamentösen Therapie nicht gänzlich erfüllt, sprach die amerikanische Zulassungsbehörde FDA im Jahr 2018 eine Zulassung für diese Therapiekombination beim nicht-operablen ATC aus. Einen Zulassungsantrag für das ATC, durch das pharmazeutische Unternehmen, bei der EMA gibt es bislang nicht.

Jahr 2022 wurden von Subbiah die finalen Ergebnisse der ROAR-Studie publiziert. Von 36 Patient*innen mit dem ATC waren 35 im Stadium IVC, bei einem war das genaue Stadium IV nicht bekannt. Alle Patient*innen hatten mehr als eine Therapie vor der DT-Therapie. 83 % hatten eine Operation und eine Strahlentherapie. Zum Zeitpunkt des Einschlusses in die ROAR-Studie waren im Mittel bereits 4,1 Monate (125 Tage) vergangen. Die Spanne reichte allerdings von 14 Tagen bis über 12 Jahre. Nach 12 Monaten unter der DT-Therapie lag bei 43% kein weiterer Progress des ATC vor und 53% der Patient*innen waren noch am Leben.

Der britische National Health Service (NHS) hat 2022 entschieden, dass Betroffenen eine Therapie schnellstmöglich angeboten werden soll. Grundlage für diese Entscheidung war u.a. eine retrospektive Auswertung (Lorimer, C, et al. 2023) von 17 Patient*innen in Großbritannien mit einem inoperablen BRAF V600E positiven ATC, die zwischen August 2018 und Oktober 2021 mit der DT-Therapie behandelt wurden. Bei 12 Betroffenen konnte einen neoadjuvante Therapie, d.h. eine chirurgische Entfernung des Tumors durchgeführt werden, Vier hatten eine R0-, Sieben eine R1- und einer eine R2-Resektion. Von den 17 Patient*innen sind mittlerweile 10 verstorben, jedoch sind weitere 7 Betroffene am Leben, und ein kleiner Teil davon vermutlich auch geheilt. Auch die verstorbenen Patient*innen haben von dieser Therapie profitiert:

Nach einer mindestens vierwöchigen Kombinationstherapie mit einem BRAF-Inhibitor (Vemurafenib, Dabrafenib, and Encorafenib) und Trametinib (BIT) war bei ca.70% der Patienten eine Resektion möglich (Zhao 2023).Die ersten Fallberichte zur neoadjuvanten Therapie zeigten, dass der Tumor, sogar bei Ausbreitung mit Fernmetastasen, lokal kontrolliert werden konnte. Dadurch war eine Tracheotomie (Luftröhrenschnitt), welche sonst gemacht werden muss, damit die Betroffenen am Tumor nicht ersticken, weniger häufig notwendig war (Wang 2019).

Die DT-Therapie hat allerdings auch Nebenwirkungen (Fatigue, Fieber, Übelkeit, …), dementsprechend musste bei fast allen Patient*innen die Dosis etwas reduziert und auch zeitlich unterbrochen werden. Ferner bilden sich Resistenzen, weshalb die Kombinationstherapie dann nicht mehr wirkt.

Der Nutzen kann allein mit historischen Daten verglichen werden, da es bislang keine verblindete zweiarmigen Studie auf Grund der Seltenheit gibt. Allerdings ist ein gewisser Nutzen offensichtlich, so dass mehrere nationale und internationale Leitlinien empfehlen, diese DT-Therapie so bald wie möglich einzusetzen, wenn der Tumor nicht operabel ist.

Zudem gibt es weitere kleine einarmige Studien mit anderen BRAF- und MEK-Inhibitoren, sowie mit ergänzenden Antikörper-Therapien. Die Studienergebnisse dieser einarmigen Studien sind bzw. werden jedoch nur schwer, wenn überhaupt zu vergleichen sein.


Update 30.11.23:

Auf dem ATA-Kongress 2023 wurden retrospektive Daten zu drei verschiedenen Behandlungsalternativen präsentiert (von Sarah Hamidi, MD Anderson Cancer, Houston Texas). In die retrospektive Auswertung gingen 94 Patient*innen mit einem anaplastischen Schilddrüsenkrebs (ATC) und eine BRAF-Mutation ein, die zwischen 2014 und 2023 behandelt wurden. Es wurden folgende 3 Gruppen verglichen.

  1. Patient*innen, die nur Dabrafenib + Trametinib (DT-Therapie) bekommen haben (87% hatten bereits Metastasen; mittlere Nachbeobachtung: 102 Monate)
  2. Patient*innen, die nach einem Progress DT-Therapie + Pembrolizumab erhalten haben (79% hatten bereits Metastasen; mittlere Nachbeobachtung: 28 Monate))
  3. Patient*innen, die vor und nach einer Schilddrüsenoperation, DT-Therapie  + Pembrolizumab erhielten (65% hatten bereits Metastasen; mittlere Nachbeobachtung: 42 Monate)

Aufgrund der geringen Anzahl und des retrospektiven Daten sind folgende Ergebnisse mit Vorsicht zu genießen. Es zeigt sich zum einen:

  • dass mit Pembrolizumab des mittlere Überleben noch länger wie unter DT allein ist
  • der Beginn des Zeitpunkts mit Pembrolizumab vor oder nach Progression zeigte kein Unterschied.

Quelle: Medscape 29.09.2023


Wünschenswert sind größere prospektive zweiarmige Studien, in der die unterschiedlichen neuen Medikamente miteinander verglichen werden. Aber auch dies dürfte eine sehr große Herausforderung sein, da der Faktor Zeit bei diesem Tumor von so großer Bedeutung ist.

Unser Bundesverband setzt sich daher dafür ein, dass die Betroffenen mit einem ATC und einer BRAF-Mutation schnellstmöglich Zugang zur DT-Therapie erhalten. Einige Kliniken setzen die DT-Therapie bereits sofort ein, ohne die Bewilligung durch die Krankenkassen abzuwarten. Unserem Bundesverband sind bislang keine ablehnenden Bescheide durch die Krankenkassen bekannt geworden. Falls es zu ablehnenden Bescheiden durch die Krankenkassen kommt, helfen wir mit dem Widerspruch.

Quellen:

Leitlinien:

  • Bible KC, Kebebew E, Brierley J, Brito JP, Cabanillas ME, Clark TJ Jr, Di Cristofano A, Foote R, Giordano T, Kasperbauer J, Newbold K, Nikiforov YE, Randolph G, Rosenthal MS, Sawka AM, Shah M, Shaha A, Smallridge R, Wong-Clark CK. 2021 American Thyroid Association Guidelines for Management of Patients with Anaplastic Thyroid Cancer. Thyroid. 2021 Mar;31(3):337-386. doi: 10.1089/thy.2020.0944. Erratum in: Thyroid. 2021 Oct;31(10):1606-1607. PMID: 33728999; PMCID: PMC8349723.
  • Filetti S, Durante C, Hartl DM, Leboulleux S, Locati LD, Newbold K, Papotti MG, Berruti A; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. ESMO Clinical Practice Guideline update on the use of systemic therapy in advanced thyroid cancer. Ann Oncol. 2022 Jul;33(7):674-684. doi: 10.1016/j.annonc.2022.04.009. Epub 2022 Apr 28. PMID: 35491008.
  • Haddad RI, Bischoff L, Ball D, Bernet V, Blomain E, Busaidy NL, Campbell M, Dickson P, Duh QY, Ehya H, Goldner WS, Guo T, Haymart M, Holt S, Hunt JP, Iagaru A, Kandeel F, Lamonica DM, Mandel S, Markovina S, McIver B, Raeburn CD, Rezaee R, Ridge JA, Roth MY, Scheri RP, Shah JP, Sipos JA, Sippel R, Sturgeon C, Wang TN, Wirth LJ, Wong RJ, Yeh M, Cassara CJ, Darlow S. Thyroid Carcinoma, Version 2.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022 Aug;20(8):925-951. doi: 10.6004/jnccn.2022.0040. PMID: 35948029.
  • NHS England, Clinical Commissioning Policy Dabrafenib and trametinib in the treatment of patients with BRAF-mutated anaplastic thyroid cancer (2110) [221006P], Publication date: October 2022 version number: v1.0
    https://www.england.nhs.uk/publication/clinical-commissioning-policy-dabrafenib-and-trametinib/

Studien

  • Fan D, Ma J, Bell AC, Groen AH, Olsen KS, Lok BH, Leeman JE, Anderson E, Riaz N, McBride S, Ganly I, Shaha AR, Sherman EJ, Tsai CJ, Kang JJ, Lee NY. Outcomes of multimodal therapy in a large series of patients with anaplastic thyroid cancer. Cancer. 2020 Jan 15;126(2):444-452. doi: 10.1002/cncr.32548. Epub 2019 Oct 8. PMID: 31593317; PMCID: PMC7302673.
  • Lorimer C, Cheng L, Chandler R, Garcez K, Gill V, Graham K, Grant W, Sardo Infirri S, Wadsley J, Wall L, Webber N, Wong KH, Newbold K. Dabrafenib and Trametinib Therapy for Advanced Anaplastic Thyroid Cancer – Real-World Outcomes From UK Centres. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2023 Jan;35(1):e60-e66. doi: 10.1016/j.clon.2022.10.017. Epub 2022 Nov 12. PMID: 36379836.
  • NHS England Evidence Review, Dabrafenib and trametinib for anaplastic thyroid cancer with BRAF mutation, Completed: September 2021, Prepared by Solutions for Public Health (SPH) on behalf of NHS England Specialised Commissioning, PDF
  • Robert Koch Institut (Hrsg.) Krebs in Deutschland für 2015/2016, Berlin 2019, PDF
  • Subbiah V, Kreitman RJ, Wainberg ZA, Cho JY, Schellens JHM, Soria JC, Wen PY, Zielinski C, Cabanillas ME, Urbanowitz G, Mookerjee B, Wang D, Rangwala F, Keam B. Dabrafenib and Trametinib Treatment in Patients With Locally Advanced or Metastatic BRAF V600-Mutant Anaplastic Thyroid Cancer. J Clin Oncol. 2018 Jan 1;36(1):7-13. doi: 10.1200/JCO.2017.73.6785. Epub 2017 Oct 26. PMID: 29072975; PMCID: PMC5791845.
  • Subbiah V, Kreitman RJ, Wainberg ZA, Cho JY, Schellens JHM, Soria JC, Wen PY, Zielinski CC, Cabanillas ME, Boran A, Ilankumaran P, Burgess P, Romero Salas T, Keam B. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF V600E-mutant anaplastic thyroid cancer: updated analysis from the phase II ROAR basket study. Ann Oncol. 2022 Apr;33(4):406-415. doi: 10.1016/j.annonc.2021.12.014. Epub 2022 Jan 10. PMID: 35026411; PMCID: PMC9338780.
  • Subbiah V, Kreitman RJ, Wainberg ZA, Gazzah A, Lassen U, Stein A, Wen PY, Dietrich S, de Jonge MJA, Blay JY, Italiano A, Yonemori K, Cho DC, de Vos FYFL, Moreau P, Fernandez EE, Schellens JHM, Zielinski CC, Redhu S, Boran A, Passos VQ, Ilankumaran P, Bang YJ. Dabrafenib plus trametinib in BRAFV600E-mutated rare cancers: the phase 2 ROAR trial. Nat Med. 2023 May;29(5):1103-1112. doi: 10.1038/s41591-023-02321-8. Epub 2023 Apr 14. PMID: 37059834; PMCID: PMC10202803.
  • Wang JR, Montierth M, Xu L, Goswami M, Zhao X, Cote G, Wang W, Iyer P, Dadu R, Busaidy NL, Lai SY, Gross ND, Ferrarotto R, Lu C, Gunn GB, Williams MD, Routbort M, Zafereo ME, Cabanillas ME. Impact of Somatic Mutations on Survival Outcomes in Patients With Anaplastic Thyroid Carcinoma. JCO Precis Oncol. 2022 Aug;6:e2100504. doi: 10.1200/PO.21.00504. PMID: 35977347.
  • Wang JR, Zafereo ME, Dadu R, Ferrarotto R, Busaidy NL, Lu C, Ahmed S, Gule-Monroe MK, Williams MD, Sturgis EM, Goepfert RP, Gross ND, Lai SY, Gunn GB, Phan J, Rosenthal DI, Fuller CD, Morrison WH, Iyer P, Cabanillas ME. Complete Surgical Resection Following Neoadjuvant Dabrafenib Plus Trametinib in BRAFV600E-Mutated Anaplastic Thyroid Carcinoma. Thyroid. 2019 Aug;29(8):1036-1043. doi: 10.1089/thy.2019.0133. PMID: 31319771; PMCID: PMC6707029.
  • Wang Y, Tsang R, Asa S, Dickson B, Arenovich T, Brierley J. Clinical outcome of anaplastic thyroid carcinoma treated with radiotherapy of once- and twice-daily fractionation regimens. Cancer. 2006 Oct 15;107(8):1786-92. doi: 10.1002/cncr.22203. PMID: 16967442.
  • Wendler J, Kroiss M, Gast K, Kreissl MC, Allelein S, Lichtenauer U, Blaser R, Spitzweg C, Fassnacht M, Schott M, Führer D, Tiedje V. (2016) Clinical presentation, treatment and outcome of anaplastic thyroid carcinoma: results of a multicenter study in Germany. Eur J Endocrinol. 2016 Dec;175(6):521-529. doi: 10.1530/EJE-16-0574. PMID: 27926471.
  • Zhao X, Wang JR, Dadu R, Busaidy NL, Xu L, Learned KO, Chasen NN, Vu T, Maniakas A, Eguia AA, Diersing J, Gross ND, Goepfert R, Lai SY, Hofmann MC, Ferrarotto R, Lu C, Gunn GB, Spiotto MT, Subbiah V, Williams MD, Cabanillas ME, Zafereo ME. Surgery After BRAF-Directed Therapy Is Associated with Improved Survival in BRAFV600E Mutant Anaplastic Thyroid Cancer: A Single-Center Retrospective Cohort Study. Thyroid. 2023 Apr;33(4):484-491. doi: 10.1089/thy.2022.0504. Epub 2023 Mar 20. PMID: 36762947; PMCID: PMC10122263.

Dieser Artikel erschien in unserem www.sd-krebs.deOFFLINE, Nr. 29, August 2023

Übersicht unserer Offflines: Forenthema: www.sd-krebs.de – Offline – Inhalt (Übersichten)

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Antwort auf: Eine aufkeimende Hoffnung beim anaplastischen Schilddrüsenkrebs mit BRAF-Mutation

| Beitrags-ID: 455279

Hallo,

habe folgendes Update:


Update 30.11.23:

Auf dem ATA-Kongress 2023 wurden retrospektive Daten zu drei verschiedenen Behandlungsalternativen präsentiert (von Sarah Hamidi, MD Anderson Cancer, Houston Texas). In die retrospektive Auswertung gingen 94 Patient*innen mit einem anaplastischen Schilddrüsenkrebs (ATC) und eine BRAF-Mutation ein, die zwischen 2014 und 2023 behandelt wurden. Es wurden folgende 3 Gruppen verglichen.

  1. Patient*innen, die nur Dabrafenib + Trametinib (DT-Therapie) bekommen haben (87% hatten bereits Metastasen; mittlere Nachbeobachtung: 102 Monate)
  2. Patient*innen, die nach einem Progress DT-Therapie + Pembrolizumab erhalten haben (79% hatten bereits Metastasen; mittlere Nachbeobachtung: 28 Monate))
  3. Patient*innen, die vor und nach einer Schilddrüsenoperation, DT-Therapie  + Pembrolizumab erhielten (65% hatten bereits Metastasen; mittlere Nachbeobachtung: 42 Monate)

Aufgrund der geringen Anzahl und des retrospektiven Daten sind folgende Ergebnisse mit Vorsicht zu genießen. Es zeigt sich zum einen:

  • dass mit Pembrolizumab des mittlere Überleben noch länger wie unter DT allein ist
  • der Beginn des Zeitpunkts mit Pembrolizumab vor oder nach Progression zeigte kein Unterschied.

Quelle: Medscape 29.09.2023


Wir haben ja beim G-BA den Off-Label-Use von Dabrafenib und Trametinib beantragt, damit diese möglichst schnell diese Therapie bekommen. Beim Pembrolizumab scheint der Zeitfaktor nicht so bedeutend zu sein.

Es bleibt zu hoffen, dass es noch größere prospektive Studien gibt, um die Therapie mit Dabrafenib und Trametinib noch besser zu machen.

Wiki: Dabrafenib (Tafinlar®) und Trametinib (=Mekinist®)- Übersichtsartikel

Viele Grüße

Harald

 

  • Diese Antwort wurde geändert vor 5 Monaten, 3 Wochen von Harald.
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Antwort auf: Eine aufkeimende Hoffnung beim anaplastischen Schilddrüsenkrebs mit BRAF-Mutation

| Beitrags-ID: 457846

Ich selbst habe „nur“ ein follikuläres und bin in Heilgsbewährung mit sehr guter Prognose. Seit letztem Montag hat aber nun mein Opa die Diagnose anaplastisches mit Fernmetastasen. Der Hals ist komplett geschwollen, die Stimme heiser, er kann kaum schlucken und sprechen. Montag ist er beim Onkologen. Er ist 85 Jahre jung.

Vorausgegangen war eine Einweisung ins Krankenhaus letzte Woche mit Atemnot wegen einer starken Halsschwellung. Vorger gab es keine Auffälligkeiten oder sichtbare Signale für SD-Krankheiten. MRT und Feinnadelbiopsie ergaben die Diagnose. Die Metastasen seien in Lunge und Leber. Er bekommt aktuell Flüssignahrung. Alles was ich lese ist nicht gut. Der Hausarzt sagte „er solle seine Dinge regeln“. Mein Opa gibt gerade auf und resigniert. Seit letzter Woche sind 5kg runter. Hat jemand auf dem Gebiet Erfahrung? Wir wohnen in Berlin. Gibt es Kliniken in Berlin, die die DT-Therapie anwenden?

Dankeschön!

Antwort auf: Eine aufkeimende Hoffnung beim anaplastischen Schilddrüsenkrebs mit BRAF-Mutation

| Beitrags-ID: 457847

Hallo Susanne Bfndz,

wichtig ist, diese Therapie hat nur eine Chance, wenn bei deinem Opar eine BRAF-Mutation vorliegt, und wenn die Therapie möglichst schnell begonnen wird.

Der Tumor bei Deinem Opa ist allerdings schon sehr weit fortgeschritten. Er scheint ja schon in einer Klinik in Berlin zu sein, und diese Klinik sollte eben schon geschaut haben, ob die BRAF-Mutation vorliegt, und dann entsprechend sofort mit der Therapie beginnen.

Viele Grüße

Harald