Namen
Bei diesem Überblicksartikel geht ums zwei Medikamente (Tyrosinkinase-Inhibitoren), die in Kombination eingesetzt werden:
- Dabrafenib( (Freiname = Wirkstoffname von der WHO festgelegt)
- GSK2118436 in ersten Studien von GlaxoSmithKline
- Handelsname:
- Tafinlar® (in Europa durch Novartis)
- Trametinib( (Freiname = Wirkstoffname von der WHO festgelegt)
- GSK1120212 in ersten Studien von GlaxoSmithKline
- Handelsname:
- Mekinist® (in Europa durch Novartis)
Wirkmechanismus und Ziele
Dabrafenib ist einn starker („potenter“) BRAF-Inhibitor (TKI haben oftmals mehrere Inhibitoren, die ganz unterschiedlich stark wirken). Dabrafenib wurde ursprünglich durch die Firma GlaxoSmithKline und ab 2015 nun unter Novartis in Studien bei verschieden Krebsarten untersucht und vertrieben.
Trametinib ist auch ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der den MEK-Signalweg blockiert.
BRAF-Mutation
Eine BRAF-Mutation kommt bei ca. 50% beim papillären Schilddrüsenkarzinom vor, und ebenso beim anaplastischen Schilddrüsenkarzinom bei 20% bis 50 %.
BRAF-Mutation gibt es auch bei anderen Krebsarten wie z.B. dem Melanom.
Zulassungen
Neoadjuvante Therapie beim anaplastischen Schilddüsenkrebs
Die Kombinationstherapie Dabrafenib (=Tafinlarin®)mit Trametinib (=Mekinist®) wird für den nich-operablen anaplastischen Schuldrüsenkrebs mit einer BRAF V600E-Mutation durch die us-amerikanische Zulassungsbehörde am 4. Mai 2018 zugelassen (Am 22.0.6.2022 hat die FDA diese Kombinationstherapie für weitere solide Tumore, die diese Mutationen haben, eine Zulassung erteilt).
Diese Kombinationstherapie wird dabei als neoadjuvante Therapie beim anaplastischen Schilddrüsenkarzinom vor einer Operation bzw. Nachoperation eingesetzt, da damit der Tumor in einer Reihe von Fällen vollständig entfernt werden kann (R0).
In Europäischen Union gibt es hierfür bislang keine Zulassung.
Die stattliche Krankenkasse in England, der National Health Service (NHS), hat am 21. Oktober 2022 eine Empfehlung herausgeben, dass Dabrafenib und Trametinib beim anaplastischen Schilddrüsenkrebs mit einer BRAF-Mutation als neoadjuvante Therapie eingesetzt werden kann:
- NHS England Clinical commissioning policy: Dabrafenib and trametinib in the treatment of patients with BRAF-mutated anaplastic thyroid cancer, 21 October 2022 (https://www.england.nhs.uk/publication/clinical-commissioning-policy-dabrafenib-and-trametinib/)
Da Dabrafenib für die Behandlung des Melanoms, welches nachweislich eine BRAF V600 Mutation hat, durch die European Medicin Agency (EMA) zugelassen ist und unter dem Handelsnamen Tafinlar vertrieben wird (siehe EMA: Tafinlar (Download 3.5.2016) ist ein Off-Label-Use möglich.
Redifferenzierung beim radioiod-refraktären differenzierten Schilddüsenkrebs (RR-DTC)
Hier gibt es noch keine Zulassung.
Off-Label-Use
Ein Off-Label-Use ist in Deutschland möglich:
- Dabrafenib für die Behandlung des Melanoms, welches nachweislich eine BRAF V600 Mutation hat, durch die European Medicin Agency (EMA) zugelassen ist und unter dem Handelsnamen Tafinlar vertrieben wird (siehe EMA: Tafinlar (Download 3.5.2016) ist ein Off-Label-Use möglich.
- Trametinib hat eine europäische Zulassung (z.T. in Kombination mit Dabrafenib) für die Behandlung des Melanoms und des Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) (Quelle: EMA-Fachinformation, Download 6.2.2019)
Anträge bei den Krankenkassen werden meist bewilligt, jedoch verstreicht dadurch beim anaplastischen Schilddrüsenkrebs sehr viel Zeit, die aufgrund der Aggressivität dieses Krebses nicht vorhanden ist. Einige Kliniken beginnen daher mit der Therapie sofort, und schalten gleichzeitig mit dem Antrag bei der Krankenkasse die Sozialgerichte ein, um jeglichen Zeitverzug zu vermeiden.
Nutzenbewertung durch das IQWiG
Da es keine Zulassung beim Schilddrüsenkrebs gibt, gibt es auch keine Nutzenbewertung dazu.
Beim Melanom gab es zwei Nutzenbewertungen zu Dabrafenib allein, und in Kombination mit Trametinib. Während Dabrafenib allein beim Melanom durch das IQWiG keinen Zusatznutzen bestätigt bekam (IQWiG 3.4.2014), wurde der Kombinationstherapie ein erheblicher Zusatznutzen bescheinigt (IQWiG 2.1.2019).
Studien (Publizierte Ergebnisse)
Neoadjuvante Therapie beim anaplastischen Schilddüsenkrebs
- Studie: Dabrafenib (=Tafinlarin®) Kombination mit Trametinib (=Mekinist®) beim anaplastischen Schilddrüsenkrebs (Subbiah 2017) (NCT02034110)
- Lorimer, C, et al., 2022, Dabrafenib and Trametinib Therapy for Advanced Anaplastic Thyroid Cancer – Real-World Outcomes From UK Centres.
in: Clin Oncol (R Coll Radiol). 2022 Nov 12;S0936-6555(22)00512-X. doi: 10.1016/j.clon.2022.10.017. PubMed 36379836
Ergebnis:
Vor dieser neuen Behandlungsoption ging man von einem mittleres Überleben von unter 4 Monaten für das anaplastische Schilddrüsenkarzinom aus.
Es wurde nun retrospektiv 17 Patient*innen aus Großbritannien mit einer BRAF V600E Mutation ermittelt und die auch die Kombinationstherapie von Dabrafenib und Trametinib bekommen haben. Die 17. Patienten hatte folgende Stadien:- Stage IVa – 1 Patient (auf die Schilddrüse begrenzt)
- Stage IVb – 5 Patient*innen (lokale Fortgeschritten)
- Stage IVc – 11 Patient*innen (zum Zeitpunkt der Diagnose lagen schon Fernmetastasen vor)
Die Patient*innen hatten vor der Kombinationstherapie mit Dabrafenib und Trametinib folgende Therapien
- Schilddrüsenoperatiom mit Entfernung der Lymphknoten – 9 Patient*innen (53%)
- Hemithyreodectomie – 1 Patient
- klassische Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel – 2 Patient*innen
- Radioiodtherapie auf Grund eins Anteils mit papillären Schilddrüsenkarzinom – 2 Patient*innen
- Keine Vortherapie hatten zwei Patient*innen.
- Eine zusätzliche Strahlentherapie erhielten alle Patient*innen (Primär 3, Adjuvant/postoperativ 7, Palliativ 1, and andere Stellen 6).
Von den 17 Patient*innen sind zum Zeitpunkt der Datenerhebung 10 verstorben. Das mittlere Überleben betrug 6,4 Monate, (95% Konfidenzintervall geht von 2,46 Monaten bis ….) Die obere Grenze des Konfidenzintervalls für das Überleben wurde noch nicht erreicht, da 7 Patienten noch leben, und zum Teil eine vollständige Remission (CR) erreicht haben. Das mittlere progressionsfreie Überleben betrug 4,7 Monate (95% Konfidenzintervall von 4 bis 7,8 Monate).
Die Nebenwirkungen waren gering und die Therapie wurde fast nur ganz abgebrochen, wenn es zu einem fortschreiten der Krankheit kam. Dosis-Reduzierungen wurden bei 53% der Patient*innen durchgeführt.
Von den 17 Patienten hatten unter Dabrafenib und Trametinib und gegebenenfalls einer weiteren Operation:
- 3 Patient*innen einen weiteren Progress des anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms
- 2 Patient*innen hatten eine komplette radiologische Remission (d.h. in der Bildgebung war kein Tumor mehr zu sehen)
- 12 (70,6%) Patient*innen hatten eine partielle Response.
Die Autor*innen der Studie stellen fest, dass die gemessenen Wirkung der Kombinationstherapie in ihrer Studie aus Daten der realen Welt schlechter ist als in der obigen „Zulassungs“-Studie von Subbiah (2017). Als Erklärung wird angeführt, dass in klinischen Studien, Patient*innen meistens einen besseren allgemein Zustand haben und dass die Patient*innen in der klinischen Studie, schneller die Kombinationstherapie bekamen als in der realen Welt.
Wenn die Therapie nicht mehr wirkt, dann treten meist zusätzliche RAS-Mutation auf.
Redifferenzierung beim radioiod-refraktären differenzierten Schilddüsenkrebs (RR-DTC)
Laufende Studien
Neoadjuvante Therapie beim anaplastischen Schilddüsenkrebs
Aufgrund der guten Erfolge mit Dabrafenib und Trametinib gibt es keine Phase-III-Studie, welche Dabrafenib und Trametinib mit der alten konventionellen Therapie vergleicht und Placebo, zumal es bereits eine Zulassung seit 2018 in den USA gibt und es auch ethisch schwer bzw. nicht zu vertreten ist, die Kombinationstherapie Patienten mit dem anaplastischen Schilddrüsenkarzinom zu verwehren.
Lediglich in Sant Petersburg gibt es seit Februar 2021 eine Phase-II-Studie zu Dabrafenib und Trametinib, welche durch die Saint Petersburg State University, Russia gesponsert wird, und als Studienort nur diese Klinik angibt, was sehr ungewöhnlich ist, da solche Studie meist nur international an mehrere Kliniken durchgeführt werden können (NCT04739566)
In den USA laufen mehrere Phase-II-Studien, die die Kombinationstherapie von Dabrafenib mit Trametinib mit weiteren Therapieoptionen kombinieren, wie Cemiplimab, Pembrolizumab, Strahlentherapie (Intensity-Modulated Radiation Therapy = IMRT), siehe clinicaltrials.gov Dabrafenib
Therapie beim radioiod-refraktären differenzierten Schilddüsenkrebs (RR-DTC)
Hier gibt es eine internationale Phase-III-Studie, welche Dabrafenib und Trametinib mit Placebo vergleicht (NCT04940052). Dieser Studie läuft seit 2021 in überwiegend in nicht-westlichen Industrieländern mit Ausnahme von Kanada und der Türkei, vor allem in China und Taiwan, Malaysia, Indien, Argentinien, Brasilien und Mexiko (Sponsor ist Novartis)
Redifferenzierung beim radioiod-refraktären differenzierten Schilddüsenkrebs (RR-DTC)
Es finden in den USA, Australien und Deutschland auch Redifferenzierungsstudien beim wenig-differenzierten Schilddrüsenkebs statt (Quelle: clinicaltrials.gov; Download 14.02.2023)
- Uniklinik Essen zur Redifferenzierung:
Enhancing Radioiodine Incorporation Into Radio Iodine Refractory Thyroid Cancers With MAPK Inhibition (ERRITI)
Diese Phase-II-Studie wurde erst im November 2020 auf ClinicalTrials angemeldet und wird von der Uniklinik Essen gesponsert: NCT04619316
siehe auch: Forenthema: Studie: Redifferenzierung mit Dabrafenib (Rothenberg 2015)
Nebenwirkungen
Aufgrund der Nebenwirkungen wird die Therapie manchmal kurz unterbrochen (um eine Operation durchzuführen) oder die Dosis reduziert. In der Regel wird die Therapie jedoch nicht abgebrochen auf Grund der Nebenwirkungen. Schwere Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 sind selten.
Nebenwirkungen, die auftreten:
- Fieber
- Fatigue
- Muskelkrämpfe
- Anemie
- Hypocalcämie
- Uveitis (Entzündung der mittleren Augenhaut)
Autor: Harald | Arbeitsgruppe: Arbeitsgruppe Differenzierter Schilddrüsenkrebs | Letzte Aktualisierung: 15.02.2023 von Harald | W-Nummer: 433314
Für wen ist dieser Beitrag von Interesse?
- Wiki: Welcher Schilddrüsenkrebs? Welche Therapie?
- Wiki: Was kann man tun, wenn die Radioiodtherapie versagt?
- Wiki: anaplastischer Schilddrüsenkrebs (Überblick)
sowie die Forums-Gruppen: - anaplastisches Schilddrüsenkarzinom (auch Angehörige)
- wenig differenzierter Schilddrüsenkrebs und RR-DTC
Mitglieder bei denen der SD-Krebs die Fähigkeit verloren hat, Jod zu speichern bzw. deren Histologie vermuten lässt, dass die Fähigkeit Jod aufzunehmen gering ist.
Einfach erklärt:
Kap. 3.2. Schilddrüsenkrebs unserer Broschüre:
Knoten der Schilddrüse und ihre Behandlung
Beobachten oder behandeln/operieren?
Einführender Beitrag:
- Neue Therapieoptionen für fortgeschrittene (SD-)Karzinome (Offline Nr. 24; August 2020)
Autor: Harald | Arbeitsgruppe: Arbeitsgruppe Differenzierter Schilddrüsenkrebs | Letzte Aktualisierung: 15.02.2023 von Harald | W-Nummer: 433314
Erfahrungsberichte
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Forums-Gruppen
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Krankheits-Diagnosen:
- Gruppe: anaplastisches Schilddrüsenkarzinom (auch Angehörige)
- Gruppe: wenig differenzierter Schilddrüsenkrebs und RR-DTC
Therapien
Autor: Harald | Arbeitsgruppe: Arbeitsgruppe Differenzierter Schilddrüsenkrebs | Letzte Aktualisierung: 15.02.2023 von Harald | W-Nummer: 433314