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Genetische Veränderungen beim Schilddrüsenkrebs

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Dieser Beitrag beruht auf einem frei zugänglichen Artikel der beiden Pathologen Susan J Hsiao und Yuri E Nikiforov (2014). Er gibt einen guten Überblick über den Stand des Wissen über somatische Mutationen und Genveränderungen beim Schilddrüsenkrebs.
Als weiteren Überblickartikel haben wir die ESMO-Leitlinie 2019 herangezogen:

  • Molecular approaches to thyroid cancer diagnosis. Thematic Review
    Autor*innen:
    Susan J Hsiao und Yuri E Nikiforov
    in: Endocr Relat Cancer. 2014 Oct; 21(5):T301-13. doi: 10.1530/ERC-14-0166 Artikel frei zugänglich.
  • Thyroid cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up
    Autor*innen:
    S. Filetti, C. Durante, D. Hartl, S. Leboulleux, L. D. Locati, K. Newbold , M. G. Papotti & A. Berruti, on behalf of the ESMO Guidelines Committee*
    in: Annals of Oncology 30: 1856–1883, 2019; doi:10.1093/annonc/mdz400 ;Published online 24 September 2019

Diesen Wiki-Artikel zum Überblick über die genetischen Veränderungen beim Schilddrüsenkrebs wird von uns durch weitere speziellere Studien ergänzt und aktualisiert.

Wozu ist das Wissen über genetische Veränderungen nützlich?

Das Wissen kann/könnte (!) hilfreich sein bei der:

  • Diagnostik des Schilddrüsenkarzinoms (z.B. BRAF-Mutation = papilläres Schilddrüsenkarzinom)
  • Wahl der Therapie; z.B.: Ausmaß der Schilddrüsenoperation; Wahl der Therapie mit TKI
    siehe: Neue Therapieoptionen für fortgeschrittene (SD-)Karzinome
  • Prognose (z.B. die Kombination von BRAF und TERT hat eine schlechtere Prognose)

Hierzu braucht es jedoch noch mehr Wissen und Studien.
In allen neueren Leitlinien zu den Schilddrüsenkarzinomen wird auf diese Mutationen bereits eingegangen.
Am weitesten ist das Wissen beim familiären medullären Schilddüsenkarzinom (RET-Mutation); siehe dazu auch die Broschüre Familiäres medulläres Schilddrüsenkarzinom (MEN2).

Dieser Beitrag hier soll ein wenig helfen Ausführungen zu genetischen Veränderungen beim Schilddrüsenkrebs zu verstehen.
Diese ist im wesentlichen eine gekürzte und von uns übersetzte Wiedergabe des ersten angeführten Artikels (ohne Gewähr!). Auf die verschieden Einsatzmöglichkeiten neuer molekularer Marker bei der Feinnadelpunktion und genexpressions Test mit mRNA, die ein groß Teil des Textes ausmachen, gehen wir ins diesem Beitrag nicht ein.

Mutation? – Anmerkungen zur Begrifflichkeit

Im allgemeinen Sprachgebrauch wird meist der Begriff „Mutation“ gebraucht, wenn es um genetische Veränderungen geht, die zu Krebs führen. Eine Mutation ist jedoch nur eine von vielen Veränderungen des Bauplans einer Zelle, die zu Krebs führen können. Es gibt zu dem Mutationen, die völlig harmlos sind. Auch zeigt sich, dass manche genetische Veränderungen weniger, und andere stärker das Wachstum von Krebszellen bestimmen (Treiber), oder erst die Kombination mehrerer Veränderungen zu einem Wachstum des Tumor führen.

Für das Verständnis dieser Veränderungen, ist es nützlich, zu wissen wie eine Zelle funktioniert und wie sie zu einer Krebszelle wird.
Hier empfiehlt sich die Buch-Lektüre: Transformation eine Zelle wird zu Krebs (Klußmeier 2016).

Liste der genetischen Veränderungen

Konnte man 1990 die Pathogenese der Schilddrüsenkarzinome zu ca. 25 % verstehen (RAS und RET/PTC), so liegt dies im Jahr 2014 nach Hsiao & Nikiforov bei ca. 90%:

Somatische Mutationen beim Schilddrüsenkrebs:

  • RAS
  • RET/PTC [RET-Fusion beim paillären Schilddrüsenkarzinom (PTC)]
  • TP53
  • TRK
  • PTEN
  • β-catenin
  • PAX8/PPARγ
  • BRAF
  • PIK3CA
  • BRAF/AKAP9
  • AKT1
  • ETV6/NTRK3
  • STRN/ALK
  • [RET-Mutation beim medullären Schilddrüsenkrebs]
    (Hsiao & Nikiforov 2014)

  • Renaud, E., Riegel, K., Romero, R., Suryamohan, K., Distler, U., Tenzer, S., Schad, A., Musholt, T.J., Rajalingam, K., 2022. Multiomic analysis of papillary thyroid cancers identifies BAIAP2L1-BRAF fusion and requirement of TRIM25, PDE5A and PKCδ for tumorigenesis. Molecular Cancer 21.. doi:10.1186/s12943-022-01665-y (Pressemitteilung der Univesität Mainz 29.11.2022)

Liste der Karzinome und deren genetischen Veränderungen

Aus der Thyroid cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines (2019) stammt folgende gekürzte Tabelle (1), die durch uns weiter ergänzt wurde:

Folgende Mutationen / Genveränderungen können (!; nicht müssen) bei folgenden Schilddrüsenkarzinomen vorkommen:
(siehe auch Welcher Schilddrüsenkrebs? Welche Therapie? )

Signalwege (engl. Pathways)

Man hat vor allem zwei so genannte Signalwege identifiziert, die für das Wachstum von Schilddüsenkrebszellen verantwortlich sind:

  • MAPK – Signalweg

  • PI3K/AKT – Signalweg
    auch MET (hepatocyte growth factor receptor)-PI3K (phosphoinositide-3-kinase)-AKT (α-serine/threonine-protein kinase) Signalweg

Molecular approaches to thyroid cancer diagnosis. Thematic Review
Autor*innen:
Susan J Hsiao and Yuri E Nikiforov
in: Endocr Relat Cancer. 2014 Oct;21(5): T301-13.
doi: 10.1530/ERC-14-0166

Der MAPK-Signalweg ist meist aktiviert / hoch reguliert durch ein Punktmutationen des BRAF und RAS-Gens sowie Rearrangements (=Umstrukturierung) der RET/PTC und TRK.

Vorschau für die Signalwege beim Schilddrüsenkrebs

(Figur 2; Vergrößerung im original Artikel auch als Powerpoint-Download für die Lehre möglich.)

Diagnose anhand der Mutation?

Die Punktmutation BRAF findet man bei ca. 45% der Papillären Schilddrüsenkarzinome (die Spanne reicht je nach Land jedoch zwischen 20-80%; in Deutschland bei 40-50 %; Musholt 2104). Zu 98-99% handelt es sich um die BRAF V600E (Betrifft Codon 600), in den anderen Fällen u.a. um BRAF K601E.

RAS-Gene (HRAS,KRAS und NRAS) sind G-Proteine die beide Signalwege betreffen.
Punktmutation der RAS-Genen findet man bei 40-50% der follikulären Schilddrüsenkrarzinome und bei 10-20% der papillären Schilddrüsenkarzinome (meist die follikuläre Variante des papillären Schilddrüsenkarzinoms)
Allerdings sieht man auch in 20-40% in den gutartigen follikulären Adenomen RAS-Mutation. HRAS und KRAS (und sehr selten NRAS) Mutationen findet man auch im medullären Schilddrüsenkarzinom.

  • Update 5.6.2020: RAS-mutated sporadic medullary thyroid cancer: A single-center experience.
    (Quelle: ASCO 2020, Spandana Brown, et.al, The University of Texas MD Anderson Cancer Center; DOI:
    10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.6584 )
    Unter 218 Patient*innen mit sporaischen Medullären Schilddrüsenkrebs (sMTC) hatten 42 (19%) eine RAS-Mutation; davon
    • 28 eine HRAS-Mutation (meist HRAS Q61R)
    • 14 eine KRAS-MutationDie Patient*inne waren bei erst Diagnose im Mittel 50 Jahre (28-78 Jahre); 26 (63%) hatten brereits Stage IV.
      Zitat: HRAS Q61R mutations were associated with a better prognosis, with 100% 10-year OS compared with 10-year OS of 39% and 51% (p = 0.02) for other HRAS and KRAS mutations respectively.

      Die Patient*inne waren bei erst Diagnose im Mittel 50 Jahre (28-78 Jahre); 26 (63%) hatten brereits Stage IV: „HRAS Q61R mutations were associated with a better prognosis, with 100% 10-year OS compared with 10-year OS of 39% and 51% (p = 0.02) for other HRAS and KRAS mutations respectively“.
  • Update: 2.6.2016: Not All RAS Mutations Mean Thyroid Cancer, New Review Finds
    American Association of Clinical Endocrinologists 2016 Annual Meeting; May 28, 2016; Orlando, FL. Abstract 1168 (Quelle: medscape.com(2.6.2016)

Das RET-Gen eine Rezeptor Tyrosinkinase und kommt in den C-Zellen vor. Die RET-Muation findet man daher beim medullären Schilddrüsenkarzinom (C-Zell-Karzinom), sowohl bei den familiären (>90%) als auch in der sporadischen (>60%) Fällen (Quelle: Drilon, ASCO2018; siehe (Laufende-)Studie: LOXO-292 bei Tumoren mit RET-Aktivierung) Ausführliche Infos zum familiären Schilddrüsenkrebs und seinen Mutationen findet man in der Broschüre: Broschüre: Familiäres medulläres Schilddrüsenkarzinom (MEN2)

RET-Rearrangements kommen hingegen bei 10-20% der papillären Schildrüsenkarzinome vor. Am häufigsten sind die Typen RET/PTC1 und RET/PTC3. Diese werden meist bei Kindern und Jugendlichen sowie Patienten, die in der Vergangenheit erhöhter Strahlung ausgesetzt waren, gefunden.

PAX8/PPARγ – Rearrangements werden in 30-40% der follikulären Schilddrüsenkarzinome gefunden, aber auch in geringem Maße auch bei der follikulären variante des papillären Schilddrüsenkarzinoms als auch gutartigen follikulären Adenomen/Neoplasien.

Die Bedeutung des PI3K/AKT Signalweg wird durch Mutationen in PIK3CA und AKT1 genauso aktiviert wie druch die Inktivierung von PTEN (negative Regulierung). die PTEN-Mutationen wurden in follikulären und anaplastischen Schilddrüsenkarzinomen gefunden.
PIK3CA wurde in follikulären, wenig-differenzierten und anaplastischen Schilddrüsenkarzinomen gefunden.
AKT1 findet man in Metastasen des Schilddrüsenkarzinoms.
In der ATA-Leitlinie: anaplastischer Schilddrüsenkrebs 2021 wird ausgeführt, dass bei 30-40% der anaplastischen Schilddrüsenkarzinome (ATC) eine Aktivierung des PI3K/AKT Signalweg vorliegt:

  • bei ca. 10-18% durch eine PIK3CA-Mutation
  • bei ca. 10-15% durch eine PTEN-Mutation
  • bei weniger wie 5% durch AKT1 udn AKT2 Mutationen

Da diese Mutationen meist im Zusammenhang mit BRAF oder RAS Mutationen vorliegen, geht man davon aus, dass diese Mutationen meist erst später auftreten (ATA 2021, S. 348)

Weitere Genmutation betreffen TP53 und CTNNB1 (β-catenin).

TP53 ist ein Tumorsuppressor-Gen, das eine wichtige Rolle in der der Regulation des Zell-Zyklus und der DNA-Reperatur spielt. Diese Gen-Mutationen betreffen vor allem mehr aggressive Tumore (anaplastische Schilddrüsentumore sowie in 22% von onkozytären follikulären Schilddrüsenkarzinomen). TP53 Mutation kommen häufig in wenig- und undifferenzierten Schilddrüsenkarzinomonen vor, und sehr selten bei den gut differenzierten papillären (<1%) und follikulären (11%) Schilddrüsenkarzinomen (Paula Soares 2017).
Eine umfrangreiche Auswertung von Feinnadelpunktionsergebnissen zeigte, dass lediglich 0,6% eine TP53-Mutation hatten. Von allen Knoten die eine TP53 Mutation hatten waren 86% gutartige Adenome. 87% von diesen hatte zudem  weitere  Genveränderungen.  Es bleibt die offene Frage, ob gutartige Adenome mit einer TP53-Mutation Vorläufer eines anaplastischen Schilddrüsenkarzinom (ATC) sind ( Nikitski 2021)

Ferner spielen Mutationen beim TSH-Rezeptor (TSHR) eine Rolle bei der Entwicklung von gut und bösartigen Schilddrüsentumoren. Kommt zusätzlich eine Mutation in GNAS vor, dann sei dies ein Marker für einen gutartigen Tumor.

Neue molekulare Marker zur Diagnose von Schilddrüsenkrebs

Zusätzlich zu den Rearrangements von RET/PTC und PAX8/PPARg , welche in ca. 15% der Schilddrüsentumore gefunden werden, werden neue Rearrangements gefunden, welche NTRK und BRAF betreffen.
Weitere neue Rearrangements, die eher selten sind: AKAP9, NTRK1, MAPK, ETV6-NTRK3, STRN, ALK.

Von größerem Interesse ist eine Mutation des Telomerase reverse transcriptase (TERT) promoter. TERT wird nicht in gutartigen Tumoren gefunden, und scheint vor allem einer Rolle beim fortgeschrittenen Schilddrüsenkarzinom zu spielen.

  • 8% (n=25) beim PTC
  • 17% (n=12) beim FTC
  • 29% (n=9) beim PDTC
  • 33% (n=12) beim ATC

Quelle:
TERT promoter mutations are a major indicator of poor outcome in differentiated thyroid carcinomas.
Autoren: Melo M, Soares, P et.al.
in: J Clin Endocrinol Metab. 2014 (Freier Artikel über pubMed)

Molekulare Marker und Prognose für Schilddrüsenkrebspatient*innen

Molekulare Marker dürften in der Zukunft eine größere Rolle bei der Prognose haben, und besser die Patienten zu identifizieren, welcher einer aggressiveren Behandlung bedürfen.
Am meisten dürfte hier BRAF V600E beim papillären Schilddüsenkrebs von Bedeutung sein, es wird jedoch betont, dass das Risiko für ein Rezidiv auch bei vorliegen einer BRAF-Mutation immer noch sehr gering ist, auch wenn es schlechter ist, wie wenn diese Mutation nicht vorliegt. Mit BRAF lässt sich sehr sicher ein pappilläres Schidldüsenkarzinom erkennen (hohe Senistiviät), die BRAF-Mutation sage jedoch wenig über die Prognose aus, ob es sich um eine aggressivere Variante des Schilddrüsenkrebs handelt (geringe Spezifität).

In der amerikanischen Leitlinie 2015 spielen molekulare Marker noch eine geringe Rolle mit Ausnahme von BRAF V600E, siehe ATA: Risikogruppen beim differenzierten Schilddrüsenkrebs

In einer Studie aus Boston von Theodora Pappa (et al. 2021) konnte gezeigt werden, dass wenn zusätzlich zur BRAF V600E-Mutation eine genetische Veränderung (Alteration) beim PI3K/AKT/mTOR Signalweg vorliegt, die Prognose schlechter ist. Es laufen bereits Studien mit Copanlisib, welches den PI3K/AKT-Signalweg hemmt (clinicaltrial.gov).

Update 7.11.2023

Aggressiver seien vor allem Tumore bei denen mehrere Mutationen vorliegen (PIK3CA, AKT1, oder TP53) zusätzlich zu BRAF oder RAS.
Ebenso spielten Mutationen des TERT Promoter ein Rolle beim aggressiven Schilddrüsenkrebs. Beim follikulären Schilddrüsenkrebs wurden die TERT-Mutationen C228T und C250T gefunden.

weitere Marker, die nicht in diesem Artikel erwähnt werden:

  • Lopez-Campistrous A 2016: PDGFRα Regulates Follicular Cell Differentiation Driving Treatment Resistance and Disease Recurrence in Papillary Thyroid Cancer.

Lässt sich beim anaplastischen Schilddrüsenkarzinom eine BRAF-Mutation nachweisen, so gibt es hier eine neoadjuvante Therapie mit Dabrafenib und Trametinib; siehe Eine aufkeimende Hoffnung beim anaplastischen Schilddrüsenkrebs mit BRAF-Mutation (Offline Nr. 29, August 2023)

Molecular Aggression and Prediction (MAP) score

Folgende US-amerikanische Studie ist frei zugänglich. Die Wissenschaftler*innen gehen davon aus, dass sie mit dem Molecular Aggression and Prediction (MAP) score vorhersagen können, ob eine Schilddrüsenkrebs sich eher indolent (nicht aggressiv) oder eher aggressiv verhält:

  • Xu GJ, et al., 2023, Molecular signature incorporating the immune microenvironment enhances thyroid cancer outcome prediction. Cell Genom. 2023 Sep 14;3(10):100409. doi: 10.1016/j.xgen.2023.100409. PMID: 37868034; PMCID: PMC10589635.

In einer ersten Schritt haben die Wissenschaftler*innen Genveränderungen ermittelt, welche bei aggressiveren Tumoren vorkommen, nicht jedoch bei gut-verlaufenden Schilddrüsenkarzinomen:

Mit diesen Mutationen werden in der Studie jedoch nur ca. 42% der agressiven Tumore erfasst. Die Wissenschaftler haben dann die Kombination von Genveränderungen zusammengestellt und einem Molecular Aggression and Prediction (MAP) score erstell. Einpositve MAP score (>0) hatten alle ATC, ein groß Teil der PDTC und eine Teil der DTC, vor allem mit aggressiveren Wachstumverhalten.

Es wurde sich dann der The Cancer Genome Atlas (TCGA) bezüglich der PTC und seiner Varianten angeschaut. Einen positiven MAP score hatten:

  • Tall-Cell
  • diffuse sclerosing
  • extrathyreodale Ausbreitung
  • Fortgeschrittenes Stadium

Es wurde dann Mikroumgebung der Tumore weiter untersucht. MAP positiven Tumoren fand sich sich starke Anreicherungen von CAFs, M2-Makrophagen und Neutrophile. Bei Tumoren die MAP negativ waren, fand sich eine Anreicherung von CD8+ T-Zellen (früher als T-Killerzellen bekannt).

Bei der Mirkoumgebung konnte dann bei MAP positiven Tumoren unterschieden werden zwischen:

  • immune dessert (vor allem bei PDTC)
  • reich an Lymphozyten
  • reich an CAF

Mit dem MAP score so die Autor*innen lassen sich auch die ATC Paitienten identifizieren, bei denen ein Immun-Checkpoint-Inhibitor wie Pembrolizumab wirksam sei.

Neue Therapieoptionen bei bestimmten Genveränderungen

Siehe dazu:

Autor: Harald | Arbeitsgruppe: Arbeitsgruppe Differenzierter Schilddrüsenkrebs | Letzte Aktualisierung: 25.06.2024 von Harald | W-Nummer: 233344

Genetische Veränderungen spielen je nach Art des Schilddrüsenkrebs eine unterschiedliche Rolle in der Diagnostik und je nachdem wie weit fortgeschritten der Schilddrüsenkrebs ist.
Welcher Schilddrüsenkrebs? Welche Therapie?

Buch: Transformation eine Zelle wird zu Krebs (Klußmeier 2016)

Autor: Harald | Arbeitsgruppe: Arbeitsgruppe Differenzierter Schilddrüsenkrebs | Letzte Aktualisierung: 25.06.2024 von Harald | W-Nummer: 233344

Achtung dies ist nur eine Auswahl von Studien. Um evidenzbasierte Aussagen machen zu können, ist es notwendig die Literatur-Datenbanken systematisch zu durchsuchen und in Evidenz-Tabellen auszuwerten. In hochwertigen Leitlinien wird dies gemacht, darum verweisen wir in erster Linie auf Leitlinien und nicht auf einzelne Studien.

Weitere Marker, die nicht in Artikeln der beiden Pathologen Susan J Hsiao und Yuri E Nikiforov (2014) erwähnt werden:

  • Lopez-Campistrous A 2016: PDGFRα Regulates Follicular Cell Differentiation Driving Treatment Resistance and Disease Recurrence in Papillary Thyroid Cancer.

Differenziert Schilddrüsenkrebs (DTC)

Studien

Medullärer Schilddrüsenkrebs

Studien

  • Shirali AS, et al., 2024, Next-Generation Sequencing in Sporadic Medullary Thyroid Cancer Patients: Mutation Profile and Disease Aggressiveness. J Endocr Soc. 2024 Apr 24;8(6):bvae048. doi: 10.1210/jendso/bvae048. PMID: 38660141; PMCID: PMC11041404.
    Mit NGS liesen sich folgende Mutationen nachweisen beim sMTC: RET M918T (53.4%), andere RET codons (10.5%), RAS (18.3%), somatische RET indels (8.9%), und RET/RAS wild-type (WT) status (8.9%).

Autor: Harald | Arbeitsgruppe: Arbeitsgruppe Differenzierter Schilddrüsenkrebs | Letzte Aktualisierung: 25.06.2024 von Harald | W-Nummer: 233344
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