(Laufende-)Studie: Selpercatinib bei RET-Aktivierung
- Dieses Thema hat 23 Antworten und 5 Teilnehmer, und wurde zuletzt aktualisiert 19.09.2023 - 22:16 von
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Update 21.09.2020
(Laufende-)Studie: Selpercatinib bei Tumoren mit RET-Aktivierung (LIBRETTO-001)
alter Titel: (Laufende-)Studie: LOXO-292 bei Tumoren mit RET-Aktivierung
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Überlbick:
Selpercatinib (=LOXO-292 Name in den ersten Studien des pharma Unternehmens) ist ein RET-Inihibitor der durch die Firma Loxo Oncology, Inc. u.a. beim medullären Schilddrüsenkrebs (mit einer erbliche oder erworbenen RET-Mutation) und beim papillären Schilddrüsenkarzinom (mit eine Rearrangement des RET) erforscht wird.
NCT-Nummer und Name dieser Studie:
- LIBRETTO-001
- NCT03157128
Veröffentlichungen zu dieser Studie:
- Efficacy of Selpercatinib in RET-Altered Thyroid Cancers
Autor*innen: L.J. Wirth, et. al.
in: N Engl J Med. 2020 Aug 27;383(9):825-835.
doi: 10.1056/NEJMoa2005651 Der Artikel ist frei zugänglich.
Bei uns hier im https://www.sd-krebs.de/phpBB2/viewtopic.php?p=178563#178563 7.9.2020Achtung: Die Firma Loxo Oncology, Inc. hat noch eine weitere Substanz in der Entwicklung:
- Larotrectinib (Handelsname: Vitrakvi®) – Übersichtsartikel.
Larotrectinib, gehört zu den Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) und ist ein selektiver Tropomyosin Rezeptor Kinase (TRK)-Inhibitor.
LOXO-292 ist der Name, welches das Pharmaunternehmen, welches die Substanz untersucht, der Substanz gegeben hat in den ersten Studien.
Zeigen sich erfolge in den ersten Studien wird durch die WHO ein Freiname vergeben. Die WHO hat dem Tyrosinkinaseinhibitor LOXO-292 den Freinamen Selpercatinib gegeben.
das RET-Gen reguliert eine Tyrosinkinase, die für das Wachstum von bestimmten Krebszellen verantwortlich ist. Beim medullären Schilddrüsenkrebs findet sich bei ca. 60% (sporadisch > 60%; erblich >90%) eine Mutation des RET-Gens, während beim papillären Schilddrüsenkrebs oftmals ein so genanntes Rearrangement des RET (RET/PTC) vorliegt (bei 10-20%).
In der Forschung werden derzeit verschiedene Medikamente getestet, die diese Tyrosinkinasen blockieren bzw. hemmen sollen = Tyrosinkinase-Inhibitoren
siehe auch :
Wichtig:
- Auch wenn es sich beim medullären Schilddrüsenkarzinom nicht um ein MEN2A bzw MEN2B (welche immer eine RET-Mutation haben), so kann der (fortgeschrittene) Tumor auch eine RET-Mutation haben, welche über eine Gewebeentnahme des Tumors nachweisbar ist oder in dem zell-freie DNA (cfDNA) über die next generation sequencing (NGS) Methode nachgewiesen wird. Der Nachweis über NGS gilt jedoch noch als nicht sicher, insbesondere wenn die RET im NGS anfänglich negativ ist (siehe ASCO 2018 Poster-Abstract zu LOXO-292).
LOXO-292 wird in einer Phase-I und II-Studie untersucht (clinicaltrials.gov: NCT03157128).
Es handelt sich um eine sogenannte Basket-Studie, in der Tumore von verschiedenen Organen untersucht werden, jedoch alle mit einer RET-Fusion bzw. RET-Mutation.
- Phase I = Verträglichkeit und Sicherheit des Medikaments wird an einer kleinen Gruppe von Menschen (20-80)
geprüft. Das Risiko gefährlicher Nebenwirkungen soll damit ausgeschlossen werden.- Phase II = Suche nach einer geeigneten wirksamen Dosis. Positive Wirkungen des Medikaments sollen gefunden werden. In der Regel 100-300 Patienten in der Studie
siehe auch weitere Phasen klinischer Studien
Patient*innen werden auch in Europa (Schweiz, Frankreich, Spanien) und auch in Deutschland rekrutiert:
- Köln (Da die Substanz auch beim Lungenkarzinom eingesetzt wird, Kontakt über Lung Cancer Group Cologne (LCGC))
- Schweiz: Luzerner General Hospital (Kontakt über das Bundesweites Register für seltene Tumore der Schilddrüse)
Erste Ergebnisse der Studie wurden auf dem American Society of Clinical Oncology (ASCO)-Kongress 2018 vorgestellt (Poster-Abstract). Zum Zeitpunkt der Auswertung (1. Mai 2018) waren erst 57 von geplanten 870 Patient*innen eingeschlossen, u.a.:
- 7 mit dem Papillären Schilddrüsenkarzinom, die eine RET-Fusion (RET-Rearrangement)
- 20 mit dem medullären Schilddrüsenkarzinom (RET-Mutation)
- von 44 Patient*innen lagen Plasma-NGS-Ergebnisse vor.
Compassionate Use ist möglich:
siehe https://www.sd-krebs.de/phpBB2/viewtopic.php?p=171801#171801 vom 16.8.2019 von Harald.
Weitere Ergebenisse wurden auf dem europäischen Krebskongress am 29. September 2019 in Barzelona vorgestellt, siehe https://www.sd-krebs.de/phpBB2/viewtopic.php?p=172661#172661 von Hector am 9.10.2019.
Quellen:
- Phase 1/2 Study of LOXO-292 in Patients With Advanced Solid Tumors, RET Fusion-Positive Solid Tumors, and Medullary Thyroid Cancer (LIBRETTO-001) (clinicaltrials.gov: NCT03157128).
- Detection and clearance of RET variants in plasma cell free DNA (cfDNA) from patients (pts) treated with LOXO-292.(ASCO- 2018: Poster-Abstract)
- Subbiah V, et al.: Selective RET kinase inhibition for patients with RET-altered cancers. Ann Oncol. 2018 Aug 1;29(
:1869-1876. doi: 10.1093/annonc/mdy137
- Zwei Fallberichte, darunter eine RET-M918T-Mutation des medullären Schilddrüsenkarzinom. Der Patient hatte bereits 6 andere TKIs erhalten. Mit NGS wurde zu dem eine RET V804M-Mutation entdeckt, die im Primärtumor nicht zu finden war. Der Patient hatte viele Beschwerden (Durchfall, Bauchschmerzen und Fatigue) vor der Behandlung mit Loxo-292. Mit der Behandlung sank der Calcitonin-Wert, reduzierten sich die Beschwerden, die Tumorlast nach RECIST reduzierte sich um 54% (nach 6,9 Monaten-Behandlung).
Hallo Harald,
ich habe mich gestern in Würzburg über die Studie informiert. Kann sein, daß ich kurzfristig einsteige. Haben wir Patienten in der Gruppe, die schon dabei sind, oder wäre ich der Erste?
LG
Christian
Habe noch keine Kontaktadresen an der Uniklinik Köln gefunden. Da es eine RET-Aktivieirung auch beim Lungenkrebs gibt, eventuell auch in diesem Bereich suchen.
Hallo Harald,
ich habe mich mit dem Studienteam an der UK Köln direkt in Verbindung gesetzt. Wie du vermutet hast, läuft die Studie dort unter der Hoheit der LungCancerGroup. Weil die Rekrutierung für Lungenkrebspatienten abgeschlossen ist, war sie wohl nicht mehr gelistet, aber es werden in der Tat noch Patienten mit dem medullären SD-Karzinom und RET-Mutation gesucht.
Interessierte können sich unter der folgenden Email melden unter:
Lung Cancer Group Cologne (LCGC)
Ich habe auch angeregt, dass die Studie (mit Kontaktdaten) wieder gelistet wird, sodass sie nicht nur über unser Forum gefunden werden kann.
Grüße,
Hector
Hallo Harald,
gestern ist der Startschuß gefallen und ich habe die ersten 4 Kapseln genommen. Ich halte euch auf dem laufenden, wie es läuft. Am kommenden Montag bin ich wieder in Würzburg.
LG
Christian
Hallo,
Am 29 September wurde auf dem ESMO 2019 Kongress eine weitere Zwischenauswertung der hier beschriebenen LIBRETTO-001 Studie mit LOXO-292 (Selpercatinib) vorgestellt.
Hier ist eine Zusammenfassung direkt auf der ESMO Website:
Und hier eine etwas ausführlichere Aufarbeitung der Ergebnisse:
- Selpercatinib Shows Strong ORR in Thyroid Cancer, FDA Submission Expected von Silas Inman auf
onclive.com
Insgesamt kann man die Ergebnisse durchaus als sehr vielversprechend bezeichnen. Im zweiten Artikel (Onclive) wird erwähnt, dass sogar 2 PatientInnen mit anaplastischem SD-Karzinom in der Studie sind, dessen Zustand sich nicht verschlechtert hat bzw. wo sogar eine Teilremission beobachtet wurde („Of the 2 patients with anaplastic histology, 1 had a PR and the other had stable disease.“).
Harald,
vielleicht kannst du ja bei Gelegenheit dieses Update in den Eingangsbeitrag einbinden. 
Ich habe diese Infos übrigens auf keiner deutschsprachigen Seite gefunden und hab mir nicht die Mühe gemacht sie hier weiter aufzuarbeiten, da es nur eine Zwischenauswertung ist undvermutlich nur wenige von uns betreffen wird.
Ich hoffe christian160470 wird bald aus erster Hand berichten können!
Grüße,
Hector
Hallo,
Kinder, wie die Zeit vergeht. Ich nehme die volle Dosis in Höhe von 320 mg/Tag, aufgeteilt auf eine Einnahme am Morgen und eine Zweite, 12 Stunden später. Zwei Stunden vorher und eine Stunde hinterher, darf nichts gegessen werden. Bei Calzium müssen.mindestens 2 Stunden zwischen den Einnahmen liegen.
Das Medikament scheint sehr viel besser verträglich, als Caprelsa. Ist zu früh, um ein Fazit zu ziehen. Ich hab die 7,5 Jahre mit Caprelsa noch längst nicht verdaut.
Die Wirkung, scheint auf einem sehr viel höherem Niveau, als bei bisherigen TKI. Es kann zum Tumorlyse-Syndrom kommen. Bei manchen Patienten sind die Tumore regelrecht implodiert. Die toten Zellen entlassen Ihren Inhalt ins Blut. Hauptabfallprodukt ist Harnsäure. Die ist bei mir auch kräftig angestiegen und ich nehme ein Medikament dagegen. Kreatinin und Kalium sind auch angestiegen. Kalzium ist im Moment am unteren Limit. Wenn die Körperchemie zu sehr aus dem Gleichgewicht gerät, kann es bedrohlich werden. Die hohen Harnsäurewerte können die Nieren irreversibel schädigen. Es wird engmaschig komtrolliert.
Gestern haben wir meine Euthyrox Dosis von 325 auf 250 Mikrogramm gesenkt. Wenn Sie alles etwas beruhigt und eingespielt hat, bekomme ich einen besseren Überblick. Die 325 waren für Caprelsa nötig. Wir mussten erstmal abwarten, wieviel Wirkung die schicken blauen Kapseln schlucken. Momentan ist mein TSH bei 0,09 und mein T4 bei 30. so gehts mir auch 😂.
Ich halte Euch weiter auf dem Laufenden.
Liebe Grüsse!
Christian
Das Studienteam in Würzburg ist kompetent und supernett. Ich fühle mich bestens aufgehoben.
Ich habe heute den Calcitonin Wert vom letzten Montag bekommen. Demnach ist der Wert, seit dem Start, um 96% gesunken. Gute Neuigkeiten müssen geteilt werden 
Hallo zusammen,
Calcitonin ist aktuell bei 28,9. Der beste Wert unter Caprelsa war 72. Der Phosphat-Spiegel im Blut ist zu hoch.Deswegen nehe ich jetzt Renagel 800mg.
eine QT-Zeit war zwischenzeitlich auf bis zu 524 gestiegen. Das ist heikel. Mittlerweile hat sich der Wert bei ca. 475 eingependelt. Ist zwar immer noch zu hoch, ist aber vertretbar.
Mit Euthyrox musste ich wieder hoch auf 300. Mit 250 ist der TSH schnell angestiegen. Harnsäure ist immer noch erhöht, also bleiben mir auch die Allopurinol erhalten.
Am 18.11. werden die nächsten Calcitonin-Werte bestimmt und die erste Bildgebung steht an. Dann gibts die nächsten News.
Es sind keine Schokolinsen, auch wenn die Nebenwirkungen viel weniger, als bei Caprelsa sind. Wenn an nicht aufpasst, kann es trotzdem bös ins Auge gehen.
Liebe Grüße!
Christian
Hallo,
im hoch angesehen New England Journal wurden nun Ergebnisse zu dieser Phase-I-II-Studie ( LIBRETTO-001; NCT03157128) veröffentlicht:
- Efficacy of Selpercatinib in RET-Altered Thyroid Cancers
Autor*innen: L.J. Wirth, et. al.
in: N Engl J Med. 2020 Aug 27;383(9):825-835.
doi: 10.1056/NEJMoa2005651 Der Artikel ist frei zugänglich.
Ergebnis der Studie: Selpercatinib zeigt eine dauerhafte Wirkung bei geringen Nebenwirkungen bei Betroffenen mit dem medullären Schilddrüsenkrebs, unabhängig davon ob sie zuvor mit Vandetanib oder Cabozantinib behandelt wurden.
Es wurden dazu die Daten der ersten 162 Patient*innen ausgewertet, die von Mai 2017 bis Juni 2019 behandelt wurden:
- 55 medulläre Schilddrüsenkrebspatient*innen mit einer RET-Mutation + einer vorherigen Behandlung mit Vandetanib und/oder Cabozantinib
Von diesen 55 zeigte Selpercatinib bei 69 % eine Wirkung.
- 88 medulläre Schilddrüsenkrebspatient*innen mit einer RET-Mutation ohne eine vorangehende systemische Therapie.
Von diesen 88 zeigte Selpercatinib bei 73 % eine Wirkung.
- 19 Patient*innen mit einem differenzierten Schilddrüsenkrebs, die eine RET-Fusion hatten.
Von diesen 19 zeigte Selpercatinib bei 79 % eine Wirkung.
Viele Grüße
Harald
Hallo,
im Ärztblatt findet sich eine Besprechung der obigen Publikation im New England Publikation:
- RET-Inhibitor Selpercatinib erzielt bei NSCLC und Schilddrüsenkrebs längere Remissionen
im Ärzteblatt 27.09.2020
Viele Grüße
Harald
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