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Phase-III-Studie: Lenvatinib -wenig-differenzierten SD-Krebs

Phase-III-Studie: Lenvatinib -wenig-differenzierten SD-Krebs

| Beitrags-ID: 249210

Update 12.7.15
Ab 1. Juli kann Lenvatinib ganz normal in Deutschland verschrieben werden.

Update 30.5.2015
Die europäische Zulassungsbehörde EMA hat heute Lenvatinib für die Behandlung des fortgeschrittenen, radioiodrefraktaeren (nicht mehr jod-speichernden) Schilddrüsenkrebs zugelassen.

Update 17.2.2015

Hallo,

laut ClinicalTrials.gov: NCT01321554 ( Studiennummer ) findet diese Phase III-Studie (Wirkung und Nutzen) mit dem Wirkstoff E7080 (Lenvatinib) beim nicht mehr jod-speichernden papillären oder follikulären Schilddrüsenkrebs auch in Deutschland statt.

Unseres Wissen wurde jedoch nicht an den Standorten in Deutschland rekrutiert:

  • Aachen
  • Essen
  • Hannover
  • Mainz
  • München
  • Würzburg

Die Studie rekrutiert nicht mehr läuft aber noch.

Die Studie läuft auch unter dem Namen SELECT (Study of ( E7080) LEnvatinib in differentiated Cancer of the Thyroid).

In der Studie wurden 392 Patienten aus 100 Kliniken in Nord- und Südamerika, Europo und Asien eingeschlossen.

Erste Ergebnisse wurde im angesehenen New England Journal of Medicine (2015; 372: 621-630) veröffentlicht Abstract

Hier die Meldung der amerikanischen Schilddrüsenärzteorganisation ATA vom 13.2.2015 zur Zulassung durch die amerikanische Zulassungsbehörde FDA:
FDA approves lenvatinib for metastatic thyroid cancer

Die FDA fast die Ergebnisse dieser Phase-III-Studie (Zulassungsstudie) zusammen.

So wird durch Lenvatinib die Zeit bis der Krebs weiter voranschreitet, deutlich (Statistisch Signifikant) auf im Durchschnitt 18,3 Monate verlängert, im Gegensatz zu einer Placebo-Behandlung, wo es nur 3,6 Monate sind (progressionsfreie Überleben = progression free survival = PFS)

In dieser Studie konnte jedoch – wie in anderen TKI-Studien – nicht gezeigt werden, ob es auch das Überleben verlängert. Dies hängt jedoch damit zusammen, dass 83% der Patienten im Placebo-Arm – nachdem voranschreiten der Krankheiten -, dann auch das Medikament Lenvatinib bekamen.
Dieser Umstand macht jedoch auch wiederum deutlich, dass wenn man das Medikament zu einem etwas späteren Zeitpunkt nimmt, dies am Gesamtüberleben anscheinend keinen Unterschied macht.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Bluthochdruck, Durchfall, Appetitverlust, Gewichtsverlust und Übelkeit.

siehe auch: NCCN-Leitlinie (V 1.2015): Lenvatinib vor Sorafenib.

Viele Grüße
Harald


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Antwort auf: Phase-III-Studie: Lenvatinib -wenig-differenzierten SD-Krebs

| Beitrags-ID: 341752

Hallo,

habe den obigen Beitrag aktualisiert.

Auch bei Lenvatinib (E7080) wird nun die Zulassung für die Behandlung des nicht-mehr jod-speichernden papillären und follikulären Schilddrüsenkrebs beantragt.

Anders wie bei Sorafenib, welches für die Behandlung von anderen Krebsarten zu gelassen ist und daher schon Off-Label verordnet werden kann, wird man bei Lenvatinib vermutlich bis zur Zulassung durch die europäische Zulassungsbehörde EMA warten müssen.

Siehe Beitrag vom 20.6.2013 Sorafenib nun einfacher im Off-Label-Use erhältlich

Viele Grüße
Harald

BeateMitglieder-Beirat SD-Krebs 2000 (pap. + foll.)

Antwort auf: Phase-III-Studie: Lenvatinib -wenig-differenzierten SD-Krebs

| Beitrags-ID: 341753

Hallo,

auf dem ASCO-Kongress in Chicago, auf dem ich gerade war, hat Pr Schlumberger aus Paris (der im wissenschaftlichen Beirat des frz Forums sitzt) eine Pressekonferenz über die Ergebnisse der Lenvanitinib-Studie gesprochen (auf englisch … aber mit stark frz Akzent!), Video findet man hier:

http://www.ecancer.org/conference/514-asco-2014/video/2861/lenvatinib-yields-high-response-rates-and-delays-progression-in-radioiodine-resistant–advanced-differentiated-thyroid-cancer.php

Ein Artikel dazu: http://ecancer.org/news/5741-asco-2014–lenvatinib-yields-high-response-rates-and-delays-progression-for-radioiodine-resistant–advanced-differentiated-thyroid-cancer.php

Ich war dort auch auf einem Symposium zum Thema TKI für SD-Krebs, wo die Resultate der Studien der verschiedenen Moleküle vorgestellt und verglichen worden – bei Lenvanitinib waren die Ergebnisse wohl ganz besonders ermutigend (muss meine Fotos der Powerpoint-Präsentation noch zusammenfügen und auswerten).

Jetzt muss man natürlich noch das Zulassungsverfahren abwarten … aber mutmachend ist das jedenfalls schon mal!

Liebe Grüsse!

Beate

Mitglied im Forum seit 1999. Gründerin des französischen Schwester-Forums und -Vereins "Vivre sans Thyroïde" (seit 2000): www.forum-thyroide.net

Antwort auf: Phase-III-Studie: Lenvatinib -wenig-differenzierten SD-Krebs

| Beitrags-ID: 341754

Hallo,

die Firma Eisai hat nun für Lenvatinib die Zulassung für die Behandlung des radiojod-refraktären (=der RJT nicht mehr zugänglich) differenzierten Schilddrüsenkarzinoms (radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer, RR-DTC) eingereicht.

Die europäische Zulassungsbehörde EMA hat dem beschleunigtem Bewertungsverfahren für Orphan-Arzneimittel zugestimmt.

Es besteht also große Hoffnung, dass nach Sorafenib (Handelsname Nexavar) mit Lenvatinib bald ein weiteres Medikament für den nicht-mehr-jod-speichernden Schilddrüsenkrebs zur Verfügung steht.

Viele Grüße
Harald

Antwort auf: Phase-III-Studie: Lenvatinib -wenig-differenzierten SD-Krebs

| Beitrags-ID: 341755

Hallo,

auf dem Kongress der European Society for Medical Oncology wurde Subgruppen-Analysen zu dieser Studie vorgestellt.

Bislang hat man bei der Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren beim nicht-mehr jod-speichernden Schilddrüsenkrebs (RR-DTC) bislang keinen Prädiktor gefunden, um das Ansprechen der Therapie vorherzusagen (Siehe z.B. Sorafenib – Subgruppenanalyse bzgl. BRAF- und RAS-Mutation – kein Unterschied im Ansprechen https://www.sd-krebs.de/phpBB2/viewtopic.php?p=132869#132869 vom 24.4.2014).

In der Subgruppenanalyse der Lenvatinib Studie fand man zwei Prädiktoren:

  • Angiopoietin-2-Spiegel
  • Bluthochdruck (Korrelation, da Lenvatinib ein VEGFR-Inhibitor ist und Bluthochdruck ein Nebenwirkung davon ist; d.h. je stärker die Nebenwirkung, um so stärker war auch das Ansprechen auf den Tumor)

(Quelle: Finanznachrichten 27.9.2014)

Angiopoetine .
sind Proteine, die das Wachstum/Einsprossung neuer Blutgefäße in Gewebe/Tumore steuern. Es wurden bislang vier Formen von Angiopoetine identifiziert:
Ang1-4

RR-DTC (Abkz.)
= radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer
= radiojod-refraktäres Schilddrüsenkarzinom
= nicht mehr jod-speichender Schilddrüsenkrebs

Viele Grüße
Harald

Antwort auf: Phase-III-Studie: Lenvatinib -wenig-differenzierten SD-Krebs

| Beitrags-ID: 341756

Hallo,

das BfArM hat am 2.12.2014 für Lenvatinib den Härtefallprogramme/ Compassionate Use zuerkannt.

Compassionate Use
wenn eine Medikament bereits im Zulassungsverfahren steht, so es kann es aus „Mitgefühl“ (=compassionate) bereits zuvor eingesetzt werden. Compassionate Use muss beim BfARM durch die verantwortliche Person (=Hersteller) angezeigt werden.
BfARM: Härtefallprogramme/ Compassionate Use (Seite mit aktuell laufenden Compassionate Use)

Bei Patienten bei denen Sorafenib nicht mehr wirkt kann nun Lenvatinib verschrieben werden.

:clap: :clap: :clap: :clap: :clap:

Viele Grüße
Harald

Michaela78Verstorben 04.2008: follikuläres Schilddrüsenkarzinom pT2(3) - ✝ 04.2019

Antwort auf: Phase-III-Studie: Lenvatinib -wenig-differenzierten SD-Krebs

| Beitrags-ID: 341751

Hi Harald,

noch mal für mein Verständnis…
Lenvatinib gibt es nur für Patienten bei denen Nexavar nicht wirkt?
Ich hab eher das Problem mit der Unverträglichkeit und suche nach Alternativen.
Zählt das dazu?

Lieben Gruß
Michaela

Antwort auf: Phase-III-Studie: Lenvatinib -wenig-differenzierten SD-Krebs

| Beitrags-ID: 341750

Liebe Michaela,

auch Lenvatinib hat die üblichen Nebenwirkungen eines TKI.

Man versucht daher, solange ein TKI wirkt (!) möglich die Nebenwirkungen zu managen.

Wenn die Nebenwirkungen unerträglich sind, dann wird zunächst die Dosis reduziert, bevor man einen TKI wechselt.

Wenn es wg der Nebenwirkungen gar nicht mehr geht, dann muss man wechseln, und dann kann man natürlich auch Lenvatinib bekommen (dies muss dann der Arzt in die Wege leiten).

Die Ärzte auf den Kongressen betonen immer wieder, dass z.B. das Hand-Fuß-Syndrom zu managen ist, und kein Grund sein sollte bzgl. eines Abbruchs eines TKI.

Welche Nebenwirkungen hast du denn? (Besser dazu ein eigenes oder anderes Thema nehmen).

Viele Grüße
Harald

Antwort auf: Phase-III-Studie: Lenvatinib -wenig-differenzierten SD-Krebs

| Beitrags-ID: 341757

Hallo,

am 13.2.2015 hat die amerikanische Zulassungsbehörde FDA die Zulassung von Lenvatinib (Handelsname Lenvima™) für die Behandlung des fortgeschrittenen, metastasierten radiojod-refraktären Schilddrüsenkrebs die Zulassung erteilt.

Nun fehlt nach dem Compasionate Use in Deutschland nur noch die Zulassung durch die europäische Zulassungsbehörde EMA.

Hier die Meldung der amerikanischen Schilddrüsenärzteorganisation ATA:
FDA approves lenvatinib for metastatic thyroid cancer

Die ATA fast auch noch mal die Ergebnisse der Phase-III-Studie (Zulassungsstudie) zusammen.

So wird durch Lenvatinib die Zeit bis der Krebs weiter voranschreitet, deutlich (Statistisch Signifikant) auf im Durchschnitt 18,3 Monate verlängert, im Gegensatz zu einer Placebo-Behandlung, wo es nur 3,6 Monate sind.

In dieser Studie konnte jedoch wie in anderen Studien nicht gezeigt werden, ob es auch das Überleben verlängert. Dies hängt jedoch damit zusammen, dass 83% der Patienten im Placebo-Arm – nachdem voranschreiten der Krankheiten -, dann auch das Medikament Lenvatinib bekamen.
Dieser Umstand macht jedoch auch wiederum deutlich, dass wenn man das Medikament zu einem etwas späteren Zeitpunkt nimmt, dies am Gesamtüberleben anscheinend keinen Unterschied macht.

Viele Grüße

Harald

Antwort auf: Phase-III-Studie: Lenvatinib -wenig-differenzierten SD-Krebs

| Beitrags-ID: 341758

Hallo,

hier noch der Link zum Artikel im angesehenen New England Journal of Medicine (2015; 372: 621-630) veröffentlicht Abstract, wo die Ergebnisse veröffentlicht wurden.

Martin Schlumberger, M.D., et.al.:
Lenvatinib versus Placebo in Radioiodine-Refractory Thyroid Cancer

Viele Grüße
Harald

Antwort auf: Phase-III-Studie: Lenvatinib -wenig-differenzierten SD-Krebs

| Beitrags-ID: 341759

Hallo,

die europäische Zulassungsbehörde EMA hat heute Lenvatinib für die Behandlung des fortgeschrittenen, radioiodrefraktären (nicht mehr jod-speichernden) Schilddrüsenkrebs zugelassen.

Es ist dürfte daher demnächst einfacher sein, mit diesem TKI behandelt werden zu können.
Der Handelsname von Lenvatinib ist Lenvima

Viele Grüße
Harald

Antwort auf: Phase-III-Studie: Lenvatinib -wenig-differenzierten SD-Krebs

| Beitrags-ID: 341760

Hallo,

die Zulassung von Lenvatinib durch die EMA ist ja am 30.5.2015 erfolgt (siehe Beitrag darüber).

Nun gibt es auch erste Daten vom amerikanischen Krebskongress ASCO (29.5. – 2.6.2015), dass bei Lenvatinib erstmals bei einem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) beim wenig-differenzierten Schilddrüsenkrebs auch eine Verlängerung des Gesamtüberlebens gezeigt werden konnte.

Die bisherigen Zulassungsstudien von TKIs beim medullären Schilddrüsenkrebs (Vandetanib und Cabozantinib) und wenig-differenzierten Schilddrüsenkrebs (Sorafenib) konnten bisher nur zeigen, dass das „Progressions freie Überleben“ (Progression free survival = PFS) durch den jeweiligen TKI verlängert wurde.
Ob diese Messung der Größe und des Wachstums der Tumore (PFS) jedoch für die Lebensqualität und für ein längeres Leben der Patienten auch wirklich von Bedeutung ist, ist in der modernen Evindez-basierten Medizin sehr umstritten.
Es werden vielmehr direkte Patientenrelevante Endpunkte in den Studien gefordert, wie die Verlängerung des Gesamtüberleben oder der schmerzfreien Zeit (siehe: FAQ-Hilfe: EBM – Was sind patientenrelevante Endpunkte?).

Beim Gesamtüberleben („overall survival“ = OS) konnte dieser Nachweis in den oben aufgeführten Studien statistisch noch nicht erbracht werden, weil u.a. die Patienten im Placebo-Arm nach Progress den jeweiligen TKI bekommen haben („Cross-Over“ Studiendesign) oder mehr als die Hälfte der Patienten noch am Leben ist. (Bei Cabozantinib war keine Cross-Over möglich; da die Patienten jedoch bei weiterem Progress aus der Studie ausscheiden, und andere TKI-Therapien erhalten (sogenannte Salvage-Therapie), ist auch hier bislang kein Nachweis gelungen).

Das PFS sollte daher immer mit Endpunkten einhergehen, die für die Patienten von Bedeutung sind (z.B. Gesamtüberleben oder wie z.B. der schmerzfreien Zeit bei Vandetanib).

    Anmerkung: Da die Patienten in den Studien genauso lange leben, wenn sie zu einem späteren Zeitpunkt den TKI bekommen, stellt sich für uns immer auch die Frage, wann ist der ideale Zeitpunkt mit einer TKI-Therapie zu beginnen, da mit der TKI-Therapie zugleich immer eine Einschränkung der Lebensqualität stattfindet, durch die Nebenwirkungen der TKI (siehe Links über die Forums-Gruppe: Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI)).

In der Zulassungsstudie von Lenvatinib konnte nun erstmals in einer Subgruppe gezeigt werden, dass die Verlängerung des PFS auch zu einer Verlängerung des OS führt.

Im einzelnen:

Ausgangspunkt ist, dass eine Verlängerung des PFS für alle Patientengruppe in der Zulassungsstudie von Lenvatinib („SELECT“) gezeigt werden konnte. Statistisch ließ sich jedoch kein OS nachweisen, u.a. weil 83 % in der Placebogruppe nach einem Progress auch Lenvatinib bekam und über die Hälfte der Patienten der Studie glücklicherweise noch leben. Lediglich bei den älteren Patienten im Placebo-Arm ist mehr als die Hälfte der Studienteilnehmer am Schilddrüsenkrebs verstorben.

In der nun vorgestellten Analyse wurde folgende Subgruppen untersucht:

  • Region
  • Vorbehandlung mit einem TKI, der auch VEGF zum Ziel hat (Lenvatinib ist auch ein VEGF-Inibitor)
  • Alter der Patienten ( ≤ 65 vs >65)

Das PFS wurde bei jüngeren Patienten im Lenvatinib-Arm von 20,2 Monate vs. 3,2 Monate verlängert. Bei älteren Patienten war im Lenvatinib-Arm des PFS bei 16,7 Monate vs. 3,7 Monate im Placebo-Arm.

Es konnte festgestellt werden, dass ältere Patienten im Placebo-Arm ein schlechteres Gesamtüberleben als jüngere Patienten im Placebo-Arm haben.
Bei älteren Patienten im Lenvatinib-Arm hingegen war das Gesamtüberleben gleich wie bei jüngeren Patienten.
Weitere Co-Einflussfaktoren konnten nicht festgestellt werden.
Die Ärzte um Marcia S. Brose ziehen daher den Schluss, dass bei älteren Patienten mit einer Lenvatinib-Therapie das Leben verlängert wird, und diese Zeit dann gleich ist wie bei jüngeren Patienten.
Aufgrund dieser Daten hält Brose den Einwand, dass Lenvatinib bei gebrechlichen, älteren Patienten nicht eingesetzt werden soll, für nicht gerechtfertigt, vielmehr sollten sie mit Lenvatinib behandelt werden, weil sie bereits gebrechlich sind.

Weitere Ergebnisse waren, dass bei älteren Patienten, wenn sie Lenvatinib bekamen, früher wie bei jüngere Patienten die Dosis von Lenvatinib reduziert werden musste aufgrund der Nebenwirkungen (Bluthochdruck, Proteinurie, verminderter Appetit, Durchfall, Schwäche und Müdigkeit). Wobei bei Patienten, die ursprünglich Placebo bekamen, statistisch signifikant häufiger ältere Patienten gegenüber jüngeren die Behandlung ganz abbrachen.

    Anmerkung:
    Mit dem Nachweis, dass das Gesamtüberleben bei älteren Patienten durch die Behandlung mit TKI verlängert werden kann, ist ein wichtiger Schritt in Richtung patientenrelevanter Endpunkt in dieser Studie aufgezeigt worden.
    Angesichts der Nebenwirkungen, der Reduzierung der Dosis und des Abbruchs der Behandlung Aufgrund der Nebenwirkungen, muss es unser Ziel als Patienten sein, dass in diesen Studien gleichermaßen auch immer patientenrelevante Endpunkte erfasst werden.

Quellen:

Viele Grüße
Harald


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Antwort auf: Phase-III-Studie: Lenvatinib -wenig-differenzierten SD-Krebs

| Beitrags-ID: 341761

Hallo,

basierend auf diese Zulassungsstudie gibt es öffenlicht einsehbare Module zur Nutzenbewertung
beim Gemeinsamen Bundesausschuss:
Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Lenvatinib

Da Lenvatinib den Orphan Drug Status hat, gibt es allerdings nur eine „kleine“ Überprüfung:

Bewertung von Arzneimitteln für seltene Leiden
nach § 35a Absatz 1 Satz 10 i.V.m.
5. Kapitel § 12 Nr. 1 Satz 2 VerfO

Der Nutzen gilt damit bereits mit der Zulassung nachgewiesen.

Das IQWiG überprüft hierbei nicht mehr die patientenrelevanten Endpunkte in der Studie (Wurden sie erhoben und wie gut sind sie erhoben worden).

Viele Grüße
Harald

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