[Harald]

FAQ: Was sind Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI)?

| Beitrags-ID: 240354

Antworten

FAQ: Was sind Tyrosinkinase-Inhibitoren? – Überblick
Update: 7.11.2023

Dies ist ein Überblicks-Beitrag,
in dem erklärt wird, was Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) sind.

Aufgrund der Entwicklung der schnell fortschreitenden Studienlage und ständig neuer Erkenntnisse aus Studien, ist es jedoch schwer diesen Artikel immer vollständig auf den neusten Stand zu halten.
Dieser Artikel erhebt also nicht den Anspruch sämtliche Entwicklungen erfasst zu haben.

Bericht im Offline Nr. 24, vom August 2020:

Neue Therapieoptionen für fortgeschrittene (SD-)Karzinome

Für wen ist dieser Beitrag von Interesse?

Betroffen mit einem fortgeschrittenen Schilddrüsenkrebs, deren Krebszellen kein bzw. nicht mehr Jod speichern und deren Metastasen nicht lokal, z.B. durch eine Operation, behandelbar sind:
• • anaplastisches Schilddrüsenkarzinom (auch Angehörige) (Forums-Gruppe)
  • fortgeschrittenes Medulläres Schilddrüsenkarzinom (Forums-Gruppe)
  • wenig differenzierter Schilddrüsenkrebs und radiojod-refraktäres Schilddrüsenkarzinom (RR-DTC) (Forums-Gruppe)

Einfach erklärt:

• siehe folgendes Kapitel in unserer Broschüre:

Knoten der Schilddrüse und ihre Behandlung
Beobachten oder behandeln/operieren?

• • • • ⬆3.2. Wiki: Welcher Schilddrüsenkrebs? Welche Therapie?

Mehr im Detail und mit weiterführenden Links:

• • Wiki: Was kann man tun, wenn die Radioiodtherapie versagt? (differenzierter Schilddrüsenkrebs)
  • Wiki: Therapie des fortgeschrittenen medullären Schilddrüsenkrebs
  • ⬇Buch: Transformation eine Zelle wird zu Krebs (Klußmeier 2016).
  • ⬇Wiki: Genetische Veränderungen beim Schilddrüsenkrebs

Inhalt-Übersicht:

• Worin unterscheiden sich Krebszellen von gesunden Zellen?
  • Apoptose
  • Gefäßversorgung = Angiogenese
  • rezeptorvermittelte Unterschiede der Signalübertragung – Tyrosinkinasen
• Tyrosinkinasen und Mutationen beim Schilddrüsenkrebs
• Laufende Studien mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI)
• Zugelassene Tyrosinkinase-Inhibitoren
  • Dabrafenib in Kombination mit Trametinib (beim BRAF-postiven  ATC)
  • Cabozantinib (für das MTC und in Zweitlinien-Therapie biem )
  • Entrectinib (RR-DTC mit NTRK-Genfusion)
  • Larotrectinib (RR-DTC mit NTRK-Genfusion)
  • Lenvatinib (für das RR-DTC)
  • Selpercatinib (für RET-Fusion beim RR-DTC und RET-Mutation beim MTC)
  • Sorafenib (für das RR-DTC)
  • Vandetanib(für das MTC)
• Vorbereitungen und Nebenwirkungen
• Wechselwirkungen
• Quellen / Literatur
• Hintergrund- und weitere Informationen zum Nutzen von Medikamenten
• Politik und Patientenrechte

Worin unterscheiden sich Krebszellen von gesunden Zellen?
Hintergrund:

Bei Krebs unterscheidet sich die Neubildung von Zellen quantitativ zu der Neubildung von gesunden Zellen.
Das bedeutet, dass Krebs wesentlich schneller Zellen bildet als gesunde Zellen.
Die klassische Chemotherapie setzt hier mit Giften an, die vor allem sich schnell teilenden Zelle Probleme bereiten.
Der wenig-differenzierte und medulläre Schilddrüsenkrebs wächst jedoch sehr lange relativ langsam, was einer der Gründe sein dürfte, dass die klassischen Chemotherapien hier nicht wirken.

Es gibt jedoch auch qualitative Unterschiede zwischen dem Zellwachstum von Krebszelle und gesunden Zellen.

Unterschiede hat man gefunden beim

• Invasionsverhalten, Krebszellen dringen in das Nachbargewebe ein. Gutartige Tumore (z.B. Warzen) respektieren die Grenzen und verdrängen lediglich das Nachbargewebe
• Apoptose = „natürlicher Zelltod“, findet täglich milliardenfach im Körper statt. Bei der Zellteilung finden natürliche Kontrollmechanismen statt. Wird eine Zelle als Fehlerhaft entdeckt, läuft ein „Selbstmordprogramm“ an. Bei Krebs wird dieser Mechanismus ausgesetzt.
• Gefäßversorgung = Angiogenese – hier setzt die Anti-Angiogenese an;
  Die Tyrosinkinasen VEGFR unterstützen das Gefäßwachstum. Durch eine Blokade dieser Tyrosinkinasen (Inhibiert) wird der Tumor von der Blutversorgung abgeschnitten, ein weiteres Wachstum soll so nicht möglich sein.VEGFR gibt es allerdings auch in den Hautzellen. Eine typische, sehr unangenehme Nebenwirkung ist daher das Hand-Fuß-Haut-Syndrom. Beim Hand-Fuß-Haut-Syndrom wird die Haut an Händen und Füßen rötlich und schmerz empfindlich bei Kontakten.
  (siehe auch FAQ-Hilfe: FAQ: Angiogenesehemmer – Therapiehoffnung bei med. SD-Krebs.
• rezeptorvermittelte Unterschiede der Signalübertragung – Tyrosinkinasen
  Es werden Mutationen (Veränderungen) der so genannten Tyrosinkinasen vermutet, die zu einem ungebremsten Zellwachstum führen.Auf diese rezeptorvermittelten Unterschiede in der Signaltransduktion (= Signalübertragung) setzen nun Therapien mit Tyrosinkinase-Inhibitoren an. Diese sollen so den Stoffwechsel der Krebszellen lahmlegen. Da es eine Vielzahl von solchen Rezeptoren gibt, gibt es inzwischen eine ganze Reihe von Tyrosinkinase-Inhibitoren, welche auch beim Schilddrüsenkrebs nun auf ihre Wirksamkeit in Studien überprüft werden. Obgleich Throsinkinase-Inhibitoren vielfach als zielgerichtete Therapie angepriesen werden, blockieren sie meist mehrere Tyrosinkinasen, z.T. unterschiedlich gut, und entsprechend gibt es auch nicht unbeträchtliche Nebenwirkungen (s.u.).

  In einem Artikel der „Essener Unikate“ 25/2005 werden von Dr. Martina Bröcker-Preuß und Prof. Klaus Mann diese Grundlage für neue Therapieoptionen auch sehr gut erklärt:
  Molekulare Signalübertragung beim Schilddrüsenkarzinom
  „https://www.uni-due.de/unikate/ressourcen/grafiken/PDF’s/EU_25/25_Br%F6_Mann.pdf“ (PDF)

  Sehr zu empfehlen zum Verständnis, was aus einer gesunden Zelle eine Krebszelle macht, und wie die neuen Therapien wirken ist das Buch: Transformation eine Zelle wird zu Krebs (Klußmeier 2016)

Inhalt-Übersicht

Tyrosinkinasen und Mutationen beim Schilddrüsenkrebs
Beim Schilddrüsenkrebs wurden bislang folgende Tyrosinkinasen und Mutationen gefunden:

• RET-Mutation – kommt nur bei medullären Schilddrüsenkarzinomen vor (sporadisch > 60 %; erblich > 90 %)
  siehe dazu auch: FAQ: Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) beim fortgeschrittenen medullären Schilddrüsenkrebs (C-Zell-Karzinom)
• RET-Rearrangement bzw. RET-Genfusion, bei ca. 10-20 % der papillären Schilddrüsenkarzinome, dieser Papillary Thyroid Carcinoma wird daher auch mit RET/PTC abgekürzt. RET-Genfusionen kommen auch bei anderen Organtumoren vor, z. B. nicht-kleinzellige Lungenkarzinomen.
• NTRK-Genfusionen (NTRK1-3), kommen bei ca. 1-5 % (NTRK1) der papillären Schilddrüsenkarzinomen vor. Die NTRK-Genfusionen werden bei mehr als 30 verschiedenen Krebsarten beobachtet, sind jedoch dennoch sehr selten.
• BRAF-Mutation – liegt eine BRAF-Mutation vor, so handelt es sich immer um ein papilläres Schilddrüsenkarzinom. Allerdings nicht in allen papillären Schilddrüsenkarzinomen liegt auch eine BRAF-Mutation vor. BRAF-Mutattion hat keine prognostische Bedeutung, auch wenn beim fortgeschrittenen Schilddrüsenkarzinom BRAF-Mutationen häufiger vorleigen.
• …

Ausführlich zu den Mutationen FAQ: Molekulare Mutationen beim Schilddrüsenkrebs.
sowie: Neue Therapieoptionen für fortgeschrittene (SD-)Karzinome (Offline Nr.24; August 2020)

Inhalt-Übersicht

Inhalt-Übersicht

Zugelassene Tyrosinkinase-Inhibitoren

Dabrafenib in Kombination mit Trametinib
In den USA ist Dabrafenib (= Tafinlar ® )in Kombination mit Trametinib (= Mekinist ®) zur Therapie des BRAF-positiven anaplastischen Schilddrüsenkarzinom seit 2018 durch die FDA zugelassen.
siehe Dabrafenib (Handelsname: Tafinlar®) – Übersichtsartikel

Cabozantinib – lange zeit auch unter=XL184 bekannt – wurde 2013 bzw. 2014 unter dem Namen Cometriq ® von der FDA bzw. der EMA für die Behandlung des medullären Schilddrüsenkrebs zugelassen.

2022 erfolgte die Zulassung in Zweit-Linien-Therapie für das radioiod-refraktäte Schilddrüsenkarzinom unter dem Handelsnamen Cabometyx ®.

Im
siehe Cabozantinib (=Handelsname: Cometriq® bzw. Cabometyx ®) – Übersichtsartikel

Entrectinib
Am 28. Mai 2020 hat die EMA ein bedingte Zulassung für Entrectinib (Handelsname: Rozlytrek ®) erteilt, für alle Tumore die eine Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase (NTRK) Gen-Fusion haben, und nicht operabel oder andere bessere Therapieoptionen haben.

Larotrectinib
= Handelsname Vitrakvi ® (weitere Namen: LOXO-101) Larotrectinib, ist ein selektiver Tropomyosin Rezeptor Kinase (TRK)-Inhibitor. Vitrakvi® hat am 23.09.2019 in Europa die Zulassung erhalten.
siehe: Larotrectinib (Handelsname: Vitrakvi®) – Übersichtsartikel

Lenvatinib – 2015 unter dem Namen Lenvima ® von der FDA bzw. der EMA für die Behandlung des gering-differenzierten, nicht-mehr jod-speichernden Schilddrüsenkrebs zugelassen.
siehe auch:

• Lenvatinib (=Handelsname: Lenvima®) – Übersichtsartikel.
• Erfahrungsberichte mit Lenvatinib

Selpercatinib – 2020 in den USA unter dem Namen Retevmo ® von der FDA und später durch die EMA für die Behandlung des gering-differenzierten, nicht-mehr jod-speichernden Schilddrüsenkrebs mit einer RET-Fusion und für das medulläre mit einer RET-Mutation zugelassen.
siehe: Selpercatinib (Handelsname: Retevmo®) – Übersichtsartikel

Sorafenib – 2013 bzw. 2014 unter dem Namen Nexavar ® von der FDA bzw. der EMA für die Behandlung des gering-differenzierten, nicht-mehr jod-speichernden Schilddrüsenkrebs zugelassen.
siehe: Sorafenib (Handelsname: Nexavar®) – Übersichtsartikel.

(siehe auch NCCN-Leitlinie (V 1.2015): Lenvatinib vor Sorafenib)

Vandetanib – lange zeit auch unter=ZD6474=Zactima ® bekannt – wurde 1.8.2011 unter dem Namen Caprelsa ® von der FDA für die Behandlung des medullären Schilddrüsenkrebs zugelassen. Der Name Zactima wurde von der FDA nicht akzeptiert, da eine Ähnlichkeit mit einem anderen Produktnamen bestünde. Die Zulassung durch die EMA erfolgte im Frühjahr 2013. Im Jahr 2023 wurde die Indikation auf Tumore mit einer RET-Mutation eingeschränkt.
siehe: Vandetanib (=Handelsname: Caprelsa®) – Übersichtsartikel

Ferner sind folgende Tyrosinkinase-Inhibitoren bei anderen Krebserkrankungen zur Behandlung zuglassen und können im Off-Label-Use eingesetzt werden (siehe FAQ: Was ist Off-Label-Use?): Bevacizumab (Avastin ®), Pazopanib (Votrient ®), Sorafenib (Nexavar ®),Sunitinib (Sutent ®), Vermurafenib, Dabrafenib, Trametinib, …

Inhalt-Übersicht

Vorbereitungen un wichtige Nebenwirkungen

FAQ: Was vor dem Beginn einer TKI-Behandlung zu beachten ist

Praktische Hilfen

• Infoblatt: Euro WC-Schlüssel (eurokey) für öffentliche Toiletten
• Kassen zahlen künftig häufiger die Fußpflege beim Podologen.

Für den Erfahrungsaustausch gibt es die Mitglieder-Gruppe : Tyrosinkinase-Inhibitoren

IQWiG (2012): Axitinib bei den Nebenwirkungen besser wie Sorafenib bei der Therapie des Nierenzellkarzinom.

Wichtige Forums-Diskussionen:

• Erfahrungsberichte mit Lenvatinib (PR Januar 2016)
• Vandetanib (Handelsname: Caprelsa) – Erfahrungsbericht (Horst 2013)
• FAQ: Therapie mit Sorafenib – Erfahrungsbericht (Nebenwirkungen) (Dudy Mai 2012)
• Sorafenib – Studie Schilddrüsenkrebs – Nebenwirkungen (PERDA 2011)
• Sorafenib: Wirkungen und Nebenwirkungen – (Erfahrungsaustausch 2010)

Nicht alle der folgenden Nebenwirkungen treten immer auf. Zur Häufigkeit der Nebenwirkungen, siehe auch Beiträge beim jeweiligen Medikament (siehe Tyrosinkinase-Inhibitoren – neue Medikamente beim Schilddrüsenkrebs).

• Verlängerung des QT-Intervall im Elektrokardiogramm (EKG) – siehe dazu Vandetanib steht für die Behandlung in den USA zur Verfügung (29.4.2011), dort insbesondere das REMS-Programm zur Minderung der Risiken
• schwere Infektionen – siehe Studie: Nebenwirkung-Infektionen von VEGFR-TKIs (Ma 2015).
• Hand-Fuß-Syndrom – Hautausschlag = Rash (engl.)
• Durchfall = Diarrhea (engl.)
• Übelkeit/Brechreiz = Nausea (engl.)
• Bluthochdruck = Hypertension (engl.)
• Erschöpftheit = Fatigue
• Appetitlosigkeit = Anorexia (engl.)
• TSH-Anstieg: Eine Nebenwirkung die oft auftritt, ist dass die Tyrosinkinase-Inhibitoren auch in den Schilddrüsenstoffwechsel (Deiodase) eingreifen. Die Schilddrüsenhormondosis muss daher oft angehoben werden.
  ua. Quelle:Kappers MH: Sunitinib-Induced Hypothyroidism Is due to Induction of Type 3 Deiodinase Activity and Thyroidal Capillary Regression. J Clin Endocrinol Metab. 2011, auf PubMedauch von Intersse:
  Studie: SD-Unterfunktion zeigt TKI-Erfolg an (Lechner 2018) allerdings bei Nicht-Schilddrüsenkrebspatient*innen
• …

Inhalt-Übersicht

Wechselwirkungen:

• Sulforaphan aus Brokkoli unterstützt Sorafenib (?) (Cancer Research Online; 8. April 2010)

Inhalt-Übersicht

Quellen und Literatur

• Multikinase Inhibitor Treatment in Thyroid Cancer (Ole Vincent Ancker 2020)
  Int J Mol Sci. 2020 Jan; 21(1): 10.
  Published online 2019 Dec 18. doi: 10.3390/ijms21010010Freier Artikel der allerdings nur auf die Entwicklung der Multi-kinase Inhibitoren (MKI) (Lenvatinib, Sorafenib, Sunitinib, Cabozantinib, Pazopanib, Vandetanib) eingeht; und die neueren TKI nicht berücksichtigt;
  siehe: Neue Therapieoptionen für fortgeschrittene (SD-)Karzinome (Offline Nr.24; August 2020)
• Update: Status von Studien mit TKI beim Schilddrüsenkrebs (Wells 2014)

Inhalt-Übersicht

Hintergrund- und weitere Informationen zum Nutzen von Medikamenten:

• FAQ-Hilfe: EBM – Was sind patientenrelevante Endpunkte?
• Klinischen Studien – Ratgeber für Patienten (Rezension)
• FAQ: Was ist eine Leitlinie? Was ist eine Richtlinie?
• ESMO Magnitude of Clinical Benefit Scale (MCBS)

Inhalt-Übersicht

Politik und Patientenrechte

• Kosten-Nutzen-Bewertung von Arzneimitteln
• Presseinformation: Sorafenib im Off-Label-Use beim Schilddrüsenkarzinom (1.6.2010)
• FAQ: Was ist Off-Label-Use?
• Antwort des Patientenbeauftragten Wolfgang Zöller vom 14. Juni 2010

Viele Grüße
Harald

---

zurück zu:

• Online-Tumorboard Schilddrüse für fortgeschrittenen SD-Krebs.
• Bundesweites Register für seltene Tumore der Schilddrüse.
• Wiki: Was kann man tun, wenn die Radioiodtherapie versagt? (differenzierter Schilddrüsenkrebs)
• Forenthema: Neue Therapieoptionen für fortgeschrittene (SD-)Karzinome(OFFLINE, Nr. 24, August 2020)
• Wiki: Medullärer Schilddrüsenkrebs
• Wiki: Therapie des fortgeschrittenen medullären Schilddrüsenkrebs
• Forums-Gruppe: Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI)
• Buch: Transformation eine Zelle wird zu Krebs (Klußmeier 2016).
• Wiki: Genetische Veränderungen beim Schilddrüsenkrebs

---

.

25 Jahre – Ohne Schilddrüse leben – Überblick unserer Veranstaltungen
Herbsttreffen und Symposium in Augsburg
Als Verein sind wird stärker: Vereinsmitglied werden

• Dieses Thema wurde geändert vor 1 Jahr, 1 Monat von Harald.
  Dieses Thema wurde 3-mal bearbeitet.

[Manne8]

Antwort auf: FAQ: Was sind Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI)?

| Beitrags-ID: 295590

Antworten

Hallo Harald,
übernehmen Krankenkassen die Kosten einer TKI Therapie?
Was kostet eigentlich eine solche Therapie?

Grüße

Manne

[Harald]

Antwort auf: FAQ: Was sind Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI)?

| Beitrags-ID: 295591

Antworten

Hallo,

Medikamente die für den Schilddrüsenkrebs bzw. einen bestimmte Mutation/Fusion Zugelassen sind werden durch die Krankenkassen erstattet.

Kosten tun die Medikamente:

• Sorafenib – Jahrestherapiekosten ca. 60.000 Euro
• Lenvatinib – Jahrestherapiekosten ca. 93.000,00 € (Quelle: IQWiG: Nutzenbewertung von Lenvatinib (13.5.2019)

Der Hersteller von Lenvatinib konnte dem G-BA keine geeigneten Studien vorlegen, die einen Zusatznutzen gegenüber Sorafenib belegten. Der G-BA bzw. die Krankenkassen dürften so den Peis vermutlich auf den von Sorafenib gedrückt haben.

Auch wenn die Erfahrung hier im Forum ist, dass Lenvatinib den Tumor wesentlich länger als Sorafenib am Wachstum hindert, so ist dies kein Beleg für einen Zusatznutzen.
Auf der anderen Seite, wenn Betroffene das Medikament länger nehmen können, verdient der Hersteller ja auch mehr, da muss ja nicht auch noch die Packung teurer sein.

Viele Betroffene nehmen zudem im Laufe der Zeit beide Medikamente.
Es gibt bislang keine Studie die einen Hinweis gibt, ob es besser ist erst das einen und dann das andere Medikament zu nehmen.
Außerdem muss man die etwas unterschiedlichen Nebenwirkungen beachten.

Viele Grüße
Harald

25 Jahre – Ohne Schilddrüse leben – Überblick unserer Veranstaltungen
Herbsttreffen und Symposium in Augsburg
Als Verein sind wird stärker: Vereinsmitglied werden

1 Nutzer*in hat sich für diesen Beitrag bedankt.

Manne8