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Neue Therapieoptionen für fortgeschrittene (SD-)Karzinome

Neue Therapieoptionen für fortgeschrittene (SD-)Karzinome

| Beitrags-ID: 260536

Update 11.9.2020
Neue Therapieoptionen für fortgeschrittene (Schilddrüsen-)Karzinome

[Dieser Beitrag erschien kürzer und in etwas anderer Form in unserem www.sd-krebs.de – OFFLINE, Nr. 24, August 2020]

In diesem Artikel möchten wir einen kleinen Überblick über die wichtigsten neuen Entwicklungen zu den
fortgeschrittenen Schilddrüsenkrebserkrankungen geben, die auf eine systemische Therapie angewiesen sind.

Zunächst soll betont werden, dass viele fortgeschrittene Schilddrüsenkrebserkrankungen über lange Zeit auch aktiv beobachtet werden können, oder über lokale Therapien ein Fortschreiten der Erkrankung verhindert werden kann, und dies bei Erhaltung einer guten Lebensqualität; siehe auch Was kann man tun, wenn die Radioiodtherapie versagt?

Die Entscheidung für den Einsatz von lokalen und/oder systemischen Therapien sollte in einem Tumorboard erfolgen, das aus Expert*innen zum Schilddrüsenkarzinom aus verschiedenen Fachrichtungen zusammen gesetzt sein sollte; siehe auch Bundesweites Online-Tumorboard

Für wen ist dieser Beitrag von Interesse?

    Betroffen mit einem fortgeschrittenen Schilddrüsenkrebs, deren Krebszellen kein bzw. nicht mehr Jod speichern und deren Metastasen nicht lokal, z.B. durch eine Operation, behandelbar sind:

Einfach erklärt:

    siehe folgendes Kapitel in unserer Broschüre:
    Knoten der Schilddrüse und ihre Behandlung
    Beobachten oder behandeln/operieren?

Mehr im Detail und mit weiterführenden Links:

Inhalt dieses Beitrags:

Zugelassen systemische Therapien für Organtumore der Schulddrüse

Für die Therapie des fortgeschrittenen medullären Schilddrüsenkarzinoms (MTC) gibt es schon etwas länger die beiden Substanzen Vandetanib (Handelsname Caprelsa®; seit 2011 in den USA bzw. 2012 in Europa) und Cabozantinib (Cometriq®; 2013 bzw. 2014) und für die Therapie des fortgeschrittenen radioiodrefraktären Schilddrüsenkarzinoms (RR-DTC) Sorafenib (Nexavar®; seit 2013 bzw. 2014) und Lenvatinib (Lenvima®; seit 2015 bzw. 2016), die in Studien zeigen konnten, dass sie das Tumorwachstum zeitweise aufhalten konnten (progression-free survival = PFS). Dass diese Medikamente auch das Leben verlängern, konnte auf Grund des Studiendesigns bislang nicht gezeigt werden. Aus diesem Grund ist auch der direkte Vergleich der Medikamente nicht möglich, und es lässt sich die Frage, welches zuerst genommen werden soll, nicht eindeutig beantworten.

Mit diesen neuen Substanzen verband sich die Hoffnung, dass diese „zielgerichtet“ bestimmte Signalwege (=Tyrosinkinasen) von Krebszellen hemmen (=inhibieren), welche durch bestimmte Genveränderungen (z. B. Mutationen) aktiviert wurden. Diese Substanzen werden daher als Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) bezeichnet. Die meisten dieser neuen Substanzen inhibieren mehrere Tyrosinkinasen und dies auch unterschiedlich stark. Sie werden daher auch als Multikinase-Inhibitoren (MKI) bezeichnet. Durch das breite Wirkspektrum haben sie auch meist eine Vielzahl von Nebenwirkungen, die oft die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen (siehe Erfahrungsberichte der Betroffenen bei uns im Forum).

Zielgerichtete Therapie?

Die Hoffnungen einer „echten“ zielgerichteten Therapie haben sich mit diesen Substanzen nicht erfüllt. Am Beispiel der BRAF-Mutation beim papillären Schilddrüsenkarzinom und dem BRAF-Inhibitor Sorafenib soll dies kurz erklärt werden.

Eine BRAF-Mutation kommt beim papillären Schilddrüsenkarzinom bei ca. 45 % der papillären Schilddrüsenkarzinome vor. Bei fortgeschrittenen und bei radioiodrefraktären Schilddrüsenkarzinomen findet man die BRAF-Mutation häufiger. Eine BRAF-Mutation allein ist jedoch kein prognostischer Faktor, es kommt vielmehr auf den klinischen Verlauf an.

    Aus dem Nachweis der Mutation allein leiten sich keine klinischen Konsequenzen ab.

Eine BRAF-Mutation aktiviert zwar einen Signalweg, der Krebszellen zum Wachstum anregt, die Mutation ist allerdings nur für einen Teil des Wachstums und der Aggressivität der Krebszelle verantwortlich.

Sorafenib wiederum hemmt BRAF und somit auch die am Tumorwachstum beteiligte MAPK-Signalkaskade, die durch eine BRAF-Mutation oder RAS-Mutation aktiviert wird. Ferner wird der VEGF-Signalweg durch Sorafenib gehemmt, der für die Blutzufuhr des Tumors sorgt ( Angiogenese). Eine Subgruppenanalyse der Zulassungsstudie von Sorafenib bezüglich des Vorliegens einer BRAF-Mutation bzw. RAS-Mutation zeigte, dass das Vorliegen bzw. Nicht-Vorliegen der Mutationen keine Vorhersage erlaubt, ob der Tumor auf Sorafenib besser oder schlechter anspricht (Brose 2019).

    Zu einem ähnlichen Ergebnis kam eine groß angelegte Studie bei häufigen Tumoren, der so genannten SHIVA-Studie, bei der Patient*innen im einen Studienarm entsprechend einer vorliegenden Mutation mit einem entsprechenden TKI behandelt wurden, und im anderen Studienarm ein x-beliebiger TKI verwendet wurde. Auch hier zeigte sich kein Unterschied beim progressions-freien Überleben (Le Tourneau 2015; Belin 2017). Die Schlussfolgerung der Autor*innen der SHIVA-Studie war, dass der Off-Label-Use von TKI nur begrenzt stattfinden solle, und die Patient*innen besser in prospektive Studien eingeschlossen werden sollen

Praktisch bedeutet dies, dass das Ergebnis einer Mutationsanalyse nicht die Wahl zwischen den beiden zugelassenen TKI beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom beeinflussen sollte. Wirkt eines der Medikamente nicht, oder wird nicht vertragen, kann das andere zum Einsatz kommen. Zusätzlich läuft, auch an mehreren deutschen Standorten, eine prospektive kontrollierte Studie mit Cabozantinib, in die Patient*innen eingebracht werden können, die bisher 1-2 Linien TKI hatten.

Entwicklung neuer Medikamente

Die pharmazeutischen Unternehmen gehen in der Entwicklung neuer Medikamente in den letzten Jahren neue Wege, in der die Genveränderung des Tumors von zentraler Bedeutung ist:

In einer Studie zum anaplastischen Schilddrüsenkarzinom hat man die Kombination von zwei bereits bei anderen Krebsarten zugelassenen Medikamenten untersucht: Dabrafenib (=Tafinlar®) in Kombination mit Trametinib (=Mekinist®). Die Kombination hat bereits eine Zulassung bei anderen Tumoren (Melanome, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs), die auch eine BRAF-V600E-Mutation haben.

In diese Studie wurden nur Betroffene mit dem anaplastischen Schilddrüsenkrebs eingeschlossen, die auch eine BRAF-V600E-Mutation haben. Entsprechend beschränkt sich auch die Zulassung der amerikanischen Arzneimittelbehörde Food and Drug Administration (FDA) vom Mai 2018 nur auf Betroffene mit dem anaplastischen Schilddrüsenkarzinom, die auch eine BRAF-V600E-Mutation haben. Von der europäischen Zulassungsbehörde der European Medicines Agency (EMA) gibt es hierfür noch keine Zulassung.

    Es gibt jedoch auch durch die EMA für diese Medikamente und Kombinationen Zulassungen bei anderen Krebsarten, so dass der Off-Label-Use hier möglich ist.

Basket-(„Korb“)-Studien mit Pembrolizumab

Noch einen Schritt weiter gehen sogenannte Basket-(„Korb“)-Studien, in denen neue Substanzen an Tumoren verschiedener Organe mit derselben Genveränderung in einer Studie untersucht werden.

Die erste Substanz, die eine tumoragnostische Zulassung durch die FDA im Mai 2017 erhielt, war der Immuncheckpoint-Inhibitor (Antikörpertherapien) Pembrolizumab (Keytruda®) bei Tumoren, die eine hohe Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) bzw. Defekte in der Mismatch-Reparatur (dMMR) aufweisen. Diese Genveränderungen sind u. a. auch beim wenig-differenzierten und anaplastischen Schilddrüsenkarzinom zu finden. In Europa gibt es allerdings bislang für Pembrolizumab keine entsprechende tumoragnostische Zulassung unabhängig von der Lokalisation des Primärtumors. Pembrolizumab hat zwar bei bestimmten Organtumoren in Europa eine Zulassung (z. B. Melanom) nicht jedoch für das Schilddrüsenkarzinom. Es gibt allerdings in Deutschland eine laufende Studie von Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib.

Präzisionsonkologie (?)

Einen wirklichen Fortschritt hin zu einer zielgerichteten Therapie, die nun mit dem Begriff „Präzisionsonkologie“ beworben wird, scheint nun gelungen, da gegen bestimmte Genveränderungen (Mutationen oder Genfusionen), die sehr spezifisch für das Tumorwachstum sind, neue Medikamente entwickelt wurden, die gezielt genau diese Signalwege sehr stark hemmen.

Mutationen bzw. Genfusionen, die sehr spezifisch für ein Tumorwachstum sind

Beim Schilddrüsenkrebs sind dies folgende Mutationen bzw. Genfusionen, die sehr spezifisch für ein Tumorwachstum bei diesen Tumoren sind:

  • RET-Mutation, kommt nur bei medullären Schilddrüsenkarzinomen vor (sporadisch > 60 %; erblich > 90 %)
  • RET-Genfusion, bei ca. 10-20 % der papillären Schilddrüsenkarzinome, dieser Papillary Thyroid Carcinoma wird daher auch mit RET/PTC abgekürzt. RET-Genfusionen kommen auch bei anderen Organtumoren vor, z. B. nicht-kleinzellige Lungenkarzinomen.
  • NTRK-Genfusionen (NTRK1-3), kommen bei ca. 1-5 % (NTRK1) der papillären Schilddrüsenkarzinomen vor. Die NTRK-Genfusionen werden bei mehr als 30 verschiedenen Krebsarten beobachtet, sind jedoch dennoch sehr selten.

    siehe allgemein auch: FAQ: Molekulare Mutationen beim Schilddrüsenkrebs

Für diese aufgeführten Mutationen bzw. Genfusionen wurden in den letzten Jahren vor allem vier sehr erfolgversprechende, sehr spezifische Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) in Basket-Studien untersucht.

    Die Forschung wurde meist durch sehr kleine pharmazeutische Unternehmen vorangetrieben (siehe unten).

Die Studienergebnisse dieser neuen TKI waren dabei zum Teil so überzeugend, dass sie durch die FDA eine beschleunigte Zulassung (accelerated approval) erhalten haben.

    Für die beschleunigte Zulassung erhalten die Substanzen zuvor den Status: breakthrough therapy.

In Europa hat die EMA gleichfalls mit dem entsprechenden Pendant der beschleunigten Zulassung, dem Conditional Marketing Authorisation, für ein paar Substanzen die Zulassung auf diesem Weg bereits erteilt. Die Substanzen, die bereits im Zulassungsverfahren sind, können manchmal auch im Rahmen von „Compassionate Use“ (als Heilversuch) verordnet werden.

Neue tumoragnostische Zulassungen

Folgende TKI sind bei vorliegenden Mutationen bzw. Genfusionen nun auch beim fortgeschrittenen Schilddrüsenkrebs einsetzbar, entweder weil zugelassen, in Studien oder im Compassionate Use:

    Bei einer NTRK-Fusion sind dies:

Arzneimittelnamen
Es gibt verschiedene Arzneimittelnamen:

Freiname

    auch Internationaler Freiname – ist ein Name, der durch die Weltgesundheitsorganisation (WHO) für ein Arzneimittelstoff auf Vorschlag des Entdeckers vergeben wird.
    Zu unterscheiden ist der Freiname vom Handelsname der von Land zu Land verschieden sein kann. Die Freinamen haben verschiedene Endungen wie z. B. -nib für Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) oder -nab für Antikörpertherapien

Handelsname

    Die Handelsnamen eines Medikaments sind von Land zu Land unterschiedlich, und werden in der Europäischen Union durch die Name Review Group der EMA festgelegt.

Nutzenbewertung

Diese neuen Medikamente haben zum Teil ähnliche Nebenwirkungen wie die zugelassenen TKI, jedoch ist der Schweregrad meist geringer und nur wenige Patienten mussten wegen schlechter Verträglichkeit die Behandlung beenden. Die Wirksamkeit der Medikamente ist gleich bzw. teils besser als die der bisher genutzten TKI. Jedoch gilt zu beachten:

  1. Die neuen TKI wirken nur, wenn eine entsprechende Mutation oder Genfusion vorhanden ist.
  2. Die neuen TKI wurden bisher nur an relativ wenigen Betroffenen untersucht, meist auch ohne Kontrollgruppe (mit Placebo bzw. mit einer Standardtherapie).

Fazit: Sehr viel Hoffnung für Betroffene mit einem fortgeschrittenen Schilddrüsenkarzinom. Die Einbindung in Studien und klinische Register – u.a. über das Online-Tumorboard – ist für die Verbesserung der Therapien wichtig.
(Überprüft durch Prof. M. Kreißl)

Kommentar zur Nutzenbewertung von Harald:

    Aus Patientenperspektive mag der bessere Nutzen eines TKI manchmal offensichtlich besser erscheinen, wenn die Medikamente nacheinander genommen werden und ein direkter Vergleich möglich ist (siehe Erfahrungsbericht).

    Bei der Nutzenbewertung von zugelassenen Medikamenten durch IQWiG und Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA) geht es jedoch darum, wie viel mehr dieses im Vergleich zu anderen Medikamenten/Therapien bei den Gesetzlichen Krankenkassen vergütet wird. Da die Kosten bereits jetzt nicht gering sind, fordern IQWiG und G-BA zu Recht gute Studien bei den pharmazeutischen Unternehmen ein.

    Im Übrigen hängt der Gewinn für das pharmazeutische Unternehmen nicht nur vom Preis des Medikaments ab, sondern auch wie lange das Medikament durch die Betroffenen genommen werden kann, weil es den Krebs besser in Schach hält und die Lebensqualität weniger beeinträchtigt. Ein solches Medikament rechnet sich über die Zeit dann auch besser für die Hersteller.

Weitere Literatur/Quellen:

  • ESMO E-Learning: New Systemic Treatment Options for Radioiodine-Refractory Differentiated and Medullary Thyroid Cancers
    Online-Fortbildungs-Vortrag von Teresa Alonso Gordoa ; 7. August 2020. ESMO.org
  • Emergence of Resistant Clones in Medullary ThyroidCancer May Not Be Rescued by Subsequent SalvageHighly Selective RearrangedDuring Transfection-Inhibitor Therapy
    Autor*innen: Justine Y. Bruce, Keith C. Bible, and Ashish V. Chintakuntlawar
    in: Thyroid, Published Online: 4 Aug 2020 doi.org 10.1089/thy.2020.0449
    Fallbericht von einem Patienten der nach Selpercatinib auch nicht mehr auf Pralsetinib anspricht. Vermutet wird, dass von den neu auftretetenden Mutationen RET V804M and RET G810S, letztere für den Progress verantwortlich ist, weil sowohl Selpercatinib als Prasetinib akitiv gegen RET V804M sind.

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Antwort auf: Neue Therapieoptionen für fortgeschrittene (SD-)Karzinome

| Beitrags-ID: 389136

Habe dem obigen Beitrag fertiggestellt und verlinkt.

Viele Grüße
Harald

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Antwort auf: Neue Therapieoptionen für fortgeschrittene (SD-)Karzinome

| Beitrags-ID: 389137

Hallo,

hier ein Online-Fortbildungsvortrag für Ärzt*innen der frei zugänglich ist:

    ESMO E-Learning: New Systemic Treatment Options for Radioiodine-Refractory Differentiated and Medullary Thyroid Cancers
    Online-Fortbildungs-Vortrag von Teresa Alonso Gordoa ; 7. August 2020. ESMO.org

Viele Grüße
Harald

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